1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11470156
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
倉林 正彦 群馬大学, 医学部, 助教授 (00215047)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新井 昌史 群馬大学, 医学部, 助手 (60270857)
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| Keywords | CARP / 心肥大 / 心不全 / SHR / エンドセリン / イソプロテノール |
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| Research Abstract |
【目的】 心筋特異的な転写補因子(コファクター)CARPの発現動態を検討し、肥大心筋および不全心筋の病態生理におけるCARPの機能を解析した。
【方法】 8週令のWKYおよびSHRの心臓でのCARPおよびBNPの発現を検討した。また、ラット腹部大動脈縮窄による圧負荷心モデルおよび食塩負荷依存症に心肥大、非代償性心不全を呈するDahlラットの心臓RNAのノーザンブロットを行った。新生児ラットの培養心筋細胞をエンドセリン(ET-1)、イソプロテレノール(Iso)刺激し、CARPの発現を検討した。ヒトCARP遺伝子をクローニングし、1.8kbのプロモーター領域もつレポーターを作成後、培養心筋細胞へのトランスフェクションにより、ET-1,Iso、およびMAPキナーゼ発現ベクターによる転写活性の変化を検討した。 【結果】 心筋CARP mRNAの発現レベルはWKYに比し、SHRで有意に高値であった。大動脈縮窄による圧負荷心筋にて、CARP発現が著名に亢進していた。求心性肥大期にある11週令のDahl食塩感受性ラット(S群)では同週令の食塩抵抗性ラット(R群)に比し、CARPとBNPの発現レベルは、著明に亢進していた。また、非代償性心不全期にある18週令のS群で、CARPとBNPの発現は、11週令よりさらに増加した。CARPの発現はET-1および Isoによって増加し、この増加はCARP遺伝子の転写レベルで調節されていた。ERKキナーゼNEK1,JNKキナーゼSEK1はCARPプロモーターを強力に活性化した。【結論】 圧負荷心筋および不全心筋においてCARPの発現は著明に増加し、CARPが心筋負荷を非常に鋭敏に反映する分子マーカーであることが明らかとなった。さらに、CARPの過剰発現はBNP遺伝子の転写を促進した。これらの結果は、CARPが心筋肥大に拮抗する代償機構の活性化に重要であることを示すと考えられる。
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[Publications] Watanabe N.et.al.: "BTEB2,a Kruppel-like Transcription Factor,Regulates Expression of the Smemb/Nonmusde Myosin Heavy Chain B gene"Circulation Research. 85. 182-191 (1999)
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[Publications] Kawai-Kowase. K.et.al.: "Transcriptional Activation of the Zinc Finger Transcription Factor BTEB2 gene by Egr-1 through mihogen-activated Protein Kinase pathway・・・・・"Circulation Research. 85. 787-795 (1999)
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[Publications] Sekiguchi,K. et.al.: "Sphingosylphosphorylcholine induces a hypertrophic growth response through the mitogen-activated protein kinase signaling"Ciculation Research. 85. 1000-1008 (1999)
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[Publications] Aihara Y,et,al.: "Molecular Clonig of rabbit CARP cDNA and its regulated expression in aduamyein-cardiomyopathy"Biochemica et Biophysica Acta. 1447. 318-324 (1999)
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[Publications] Tanaka T.et.: "Inducible expression of manganese superoxide dismutase by phorbal 12-myristate 13-acetate・・・・・"Arterioscler. Thromb. Vasc.Biol. 20. (2000)
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[Publications] Akuzawa N.et.al: "Zinc finger transcription factor Egr-1 activates flt-1 gene expression in THP-1 cells on induction・・・・・"Arteriosder. Thromb. Vasc.Biol. 20. (2000)
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[Publications] 倉木正彦: "循環器疾患の遺伝子診断"中外医学社. 12 (2000)
