1999 Fiscal Year Annual Research Report
心筋細胞・非心筋細胞相互関係に立脚した心保護機構の解明―遺伝子変異動物による解析
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11470161
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
斎藤 能彦 京都大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (30250260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸本 一郎 財団法人生産開発科学研究所, 研究員 (80312221)
細田 公則 京都大学, 大学院・人間環境研究科, 助手 (40271598)
小川 佳宏 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (70291424)
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| Keywords | GC-Aノックアウトマウス / BNPトランスジェニックマウス / AMI / 虚血再灌流モデル |
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| Research Abstract |
BNP過剰発現マウス(BNP-TG)に対して、急性心筋梗塞モデルを用いた研究:
マウスを気管内送管し吸入麻酔下に開胸し、前下降枝を結紮し急性心筋梗塞モデルを作製した。
BNP-TGでは作製後3-5日で死亡するマウスが野生型マウスより有意に頻度が高くその死因がほとんど心破裂であることが明らかになった。現在その機序を検討中であるが、BNP-TGでは野生型と比べurokinase plasminogen activator mRNAの発現が低く、plasminogen activator inhibitor-1 mRNAの発現は亢進していた。このため線維化を伴った創傷治癒機転が遅れている可能性が破裂と関連していることが示唆された。
GC-Aノックアウトマウスを用いた研究:マウスを気管内送管し吸入麻酔下に、前下降枝を30分間閉塞しその後再疎通し虚血再灌流モデルを完成させた。再灌流6時間後、および2日後に組織を切り出し梗塞サイズ、浸潤細胞に関して検討した。GC-Aノックアウトマウスでは梗塞サイズが野生型マウスと比べ有意に梗塞サイズが減少していることが証明された。また、浸潤細胞数、MPO活性を検討するとGC-Aノックアウトマウスでは浸潤細胞数が減少し、MPO活性も減少していた。HS-142-1を投与するとGC-Aノックアウトマウスで観察された梗塞サイズの減少、浸潤細胞の減少が再現された。この結果からGC-Aノックアウトマウスでは心筋梗塞の創傷治癒機転が遅れていることが示唆された。
以上、2種類の研究からANP、BNP系は急性心筋梗塞および虚血再灌流モデルにおいて欠損していても過剰に存在しても正常な創傷治癒機転に悪影響を与えることが示唆された。
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[Publications] N.Tamura: "Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriuretic peptide"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in press). (2000)
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[Publications] I.Hamanaka: "Effects of Cardiotrophin-1 on Hemodynamics and Endocrine Function of the Heart"Am. J. Physiol.. (in press). (2000)
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[Publications] E.Ogwa: "Outside-in Signaling of Fibronectin Stimulates Cardiomyocyte Hypertrophy in Cultured Neonatal Rat Ventricular Myocytes"J. Mol. Cell. Cardiaol. (in press). (2000)
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[Publications] M.Nakayama: "T-786 C mutation in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm: reduction in promoter activity"Circulation. 99・22. 2864-2870 (1999)
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[Publications] K.Kuwahara: "Involvement of cardiotrophin-1 in cardiac myocyte-nonmyocyte interactions during hypertrophy of rat cardiac myocytes in vitro"Circulation. 100・10. 1116-1124 (1999)
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[Publications] K.Kuwahara: "The Effects of the selective ROCK inhibitor, Y27632, on ET-1-induced hypertrophic responses in neonatal rat cardiac myocytes - possible involvement of Rho/ROCK pathway in cardiac muscle cell hypertrophy-"FEBS Letters. 452・3. 314-318 (1999)
