生体への遺伝子導入法による難治性循環器疾患の病態解析と治療への応用:心血管用ベクターとしてのイムノリポソームの開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470163
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40291439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金田 安史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10177537) ; 守口 篤 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10273666) ; 檜垣 実男 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70189744)
• Keywords: デコイ / HGF / E2F / 再狭窄 / 閉塞性動脈硬化症 / 心筋梗塞 / 血管新生

Research Abstract

本研究では、難治性循環器疾患の遺伝子治療ストラテジー開発とその臨床応用をめざしている。本年度は、肝細胞増殖因子HGF遺伝子を用いてラット及びウサギ下肢虚血閉塞性動脈硬化症モデルにおける血管新生と血流増加を明らかにした。これらを基に、閉塞性動脈硬化症及びビュルガー病に対するヒトHGF遺伝子を用いた血管新生による遺伝子治療の臨床研究を、大阪大学ヒト遺伝子治療臨床研究審査委員会に申請した。本計画は、既に同委員会において承認され、現在文部・厚生両省において審議中である。また、同様の血管新生をラット心筋梗塞モデルにおいても明らかにし、現在ブタ心筋梗塞モデルで検討している。更に、血管拡張術後再狭窄抑制に関するHGF遺伝子による血管内皮再生の有用性についても明らかにした。
また、申請者らはおとり型核酸医薬(デコイ)を開発し、細胞周期に必須な転写因子E2Fをターゲットにしたデコイが、ハイドロゲルカテーテルと組み合わせることで、ブタ冠動脈バルーン後再狭窄を抑制することを明らかにした。更に、E2Fデコイによる狭窄抑制は、血管径の拡張を伴うことが血管内エコーにより明らかになり、リモデリングも改善することが示された。既に、E2Fデコイを用いたグラフト後再狭窄の臨床試験が米国で良好な精化が報告されているが、我々も血管拡張術後再狭窄のE2Fデコイを用いた遺伝子治療の臨床研究を大阪大学医学部倫理委員会に申請した。本研究は、1999年9月承認され、第一例の患者について2000年2月に承認されたので、3月にも開始予定である。

Research Products

• [Publications] Kawamura I, Morishita R, Tomita N, Aketa M, Tsujimoto S, Manda T, Tomoi M, Kida I, Hifakai J, Kaneda Y, Shimomura K, Ogihara T.: "Intratumoral injection of oligonucleotides to the NFkB binding site inhibits cachexia in a mouse tumor model"Gene Therapy. 6. 91-97 (1999)
• [Publications] Takahashi H, Oakamoto E, Fujimoto J, Ueki T, Kaneda Y, Tsutusi H, Nakanishi K,Sawa Y, Morishita R, Matusmoto K, Nakamura T,: "Curative gene therapy of liver cirrhosis by hepatocyte growth factor in rats"Nature Medicine. 5. 226-230 (1999)
• [Publications] Morishita R, Nakamura S, Hayashi S, Taniyama Y, Moriguchi A, Nagano T, Taiji M, Noguchi H, Takeshita S, Matsumoto K, Nakamura T, Higaki J, Ogihara T.: "Therapeutic angiogenesis induced by human recombinant hepatocyte growth factor in rabbit hind limb ischemia model as "cytokine supplement therapy""Hypertension. 33. 1379-1384 (1999)
• [Publications] Hayashi S, Morishita R, Nakamura S, Yamamoto K, Moriguchi A, Nagano T, Taizi M, Noguchi H, Matsumoto K, Nakamura T, Higaki J, Ogihara T.: "Potential role of hepatocyte growth factor,a novel angiogenic growth factor, in peripheral arterial disease : down-regulation of HGF in response to hypoxia in vascular in vascular cells"Circulation. 100. II301-II308 (1999)
• [Publications] Morishita R, Gibbons GH, Tomita N, Zhang L, Kaneda Y, Ohihara T, Dzau VJ.: "Anitisense oligodeozynucleotide inhibition of vascular angiotensin converting enzyme expression attenuates neointimal formation : evidence for tissue ACE function"Arteriosclerosis,Thrombosis & Vascular Biology. (in press).
• [Publications] Tomika N, Morishita R, Lan HY, Yamamoto K, Hashizume M, Notakae M, Toyosawa K, Fujitani B,Mu W, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC, Kaneda Y, Higaki J, Ogihara T.: "In vivo administration of a clear transcription factor-kappaB decoy suppresses experimental crescentic glomerulonephritis"Journal of American Society of Nephrology. (in press).