1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11470185
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90212563)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 春巳 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70235985)
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
西川 武二 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50051579)
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| Keywords | 自己免疫 / 天疱瘡 / 自己抗体 / モデルハウス / ELISPOT法 / ノックアウトマウス / 免疫寛容 / 水疱症 |
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| Research Abstract |
自己免疫性疾患は自己抗原に対する免疫寛容が破綻することにより発症すると考えられているが、その詳細なメカニズムは不明である。天疱瘡は、細胞間接着分子であるデスモグレインに対する自己抗体により誘導される自己免疫性水疱性疾患である。本研究は、天疱瘡患者検体および天疱瘡モデルマウスの双方を材料とし、ヒトおよびマウスの両側面から天疱瘡における病的自己抗体産生機構を解明することを目指す。特に、自己抗体産生にT細胞、B細胞がどのようにかかわっているかを明らかにし、自己抗原反応性の細胞がどのようにして活性化されるのか、自己寛容の破綻がどのようにして起こるのかを明らかにする。本年度は、患者末梢血中に存在する自己抗体産生B細胞の検出系としてELISPOT法を確立した。さらに、天疱瘡末梢血より分離されたDsg3特異的B細胞によるin vitro抗体産生系を開発し、in vitro抗体産生系におけるT・B細胞相互作用を解析した。また、我々は、ノックアウトマウスにおいて欠失している蛋白に対して免疫寛容が成立していない事実を利用して、天疱瘡モデルマウスの作成に成功した。尋常性天疱瘡の自己抗原であるデスモグレイン3(Dsg3)のノックアウトマウスに、組換えDsg3蛋白(rDsg3)を免役すると野生型では認められないDsg3に対する自己抗体の産生が認められ、さらに、Dsg3を発現している野生型マウスに免役したDsg3ノックアウトマウスのT細胞、B細胞を移植することにより、持続的な自己抗体の産生による水泡形成が誘導された。さらに、ノックアウトマウスにおけるDsg3に対する自己抗体産生に関するB細胞、T細胞の役割、ならびに相互関係を検討した結果、T細胞及びB細胞の両細胞レベルで免疫寛容が成立していないことが重要であることが明らかにされた。
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[Publications] Mahoney MG,Wang Z,Rothenberger KL,Koch PJ,Amagai M,Stanley JR.: "Explanation for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris"J Clin Invest. 103. 461-468 (1999)
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[Publications] Amagai M: "Autoimmunity against desmosomal cadherins in pemphigus"J Dermatol Sci. 2 0. 92-102 (1999)
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[Publications] Ishii K,Amagai M,Komai A,et al.: "Desmoglein 1 and desmoglein 3 are the target autoanitigens in herpetiform pemphigus"Arch Dermatol. 135. 943-947 (1999)
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[Publications] Nishifuji K,Amagai M,Kuwana M,Iwasaki T,Nishikawa T: "Detection of antigen-specific B cells in patients with pemphigus vulgaris by enzyme-linked immunospot(ELISPOT)Assay:requirement of T cell collaboration for autoantibody production"J Invest Dermatol. 114. 88-94 (2000)
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[Publications] Proby CM,Ohta T,Suzuki H,et al.: "Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen-specific B cells in pemphigus vulgaris"Br J Dermatol. (in press). (2000)
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[Publications] Amagai M,Tsunoda K,Suzuki H,Nishifuji K,Koyasu S,Nishikawa T: "Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model of pemphigus"J Clin Invest. (in press). (2000)
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[Publications] Amagai M: "Advances in pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris"In D.Dyall-Smith&R.Marks(Eds.),Dermatology at Millennium:Proceeding of 19th World Congress of Dermatology New York:Parthenon Publishing. 812 (1999)
