脳内神経伝達機能の画像診断を可能にする新規放射性診断薬の開発に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470193
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 川井 恵一 宮崎医科大学, 医学部, 助教授 (30204663)
• Keywords: 脳内神経伝達機能 / ドーパミン生合成 / 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 / メタチロシン / 位置異性体 / 神経終末 / 放射性診断薬 / 放射性ヨウ素標識

Research Abstract

脳内神経伝達機能の核医学診断法の開発は、脳機能と精神疾患等の関連性を明らかにする上で極めて重要である。これまでに、脳内神経伝達物質の生合成前駆体であるチロシン、ドーパの誘導体I-AMT、I-DOPAが、脳のアミノ酸膜輸送機能を選択的に測定し得る放射性診断薬として有用であることを明らかにした(06770731,07770764)。また、脳内神経終末でチロシンを神経伝達物質に変換する芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(AADC)活性測定を目的として、AADCの阻害剤であるDFMTを標識原料として、そのヨウ素標識体の評価を行った。I-DFMTの代謝安定性は高く、その脳集積はAADC活性に依存していたが、脳への集積量は低かった(08770750)。詳細な検討より、I-DFMTは生理的pHではアミノ基が十分に解離しておらず、カルボキシル基の荷電が膜透過性を低下させたと考えられた。そこで、脂溶性による脳移行性の向上と脳内での酵素的解裂によりI-DFMT生成が期待されるメチルエステル体(I-FTM)をプロドラッグとして応用した。I-FTMは予想通り高い脳移行性を示し、脳内で速やかに脱メチル化され、I-DFMTに変換されることが確認された。I-FTMの脳スライスへの集積はAADC阻害剤の前処理により有意に低下し、I-FTMの脳への集積がAADC活性の指標になると考えられた(09557071)。
meta-Tyrosine(mTyr)は芳香環4位の水酸基を欠くDOPAの構造類似体であることから、I-mTyrが脳内ドーパミン生合成機能を測定し得る可能性を有する。既に、ヨウ素標識L-meta-tyrosine(I-L-mTyr)が、アミノ酸膜能動輸送機構によりアミノ酸代謝の盛んな脳や膵臓に高く集積することを見い出した。この化合物は、同時に高い代謝安定性と体外排泄性を具備していることから、アミノ酸膜輸送機能診断薬として有用であることが示された(Nucl.Med.Commun.20:153-157,1999)。一方、mTyrを直接酸化法でヨウ素標識すると2種の位置異性体が生成することから、逆相系HPLCを用いて分取し、これらの体内挙動を比較した。6位標識体(6-I-mTyr)ではマウス脳に滞留する傾向が見い出された。組織集積阻害実験の結果、両者の脳への集積は、立体選択的なエネルギー依存性能動輸送機構によるものであった。酵素阻害実験では、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素の阻害剤NSD-1015により6-I-mTyrの脳集積が有意に低下したが、チロシン水酸化酵素の阻害剤であるH22/54では影響が認められなかった。オートラジオグラフィーにおいても、NSD-1015前処理した場合のみに、6-I-L-mTyrの中脳領域の集積が無処理群と比較して低下した。よって、6-I-mTyrは脳内ドーパミン作働性神経終末機能診断薬として有用であると考えられた。

Research Products

• [Publications] Leo G.Flores II,Keiichi Kawai, et al.: "A new radiopharmaceutical for the cerebral dopaminergic presynaptic function : 6-radioiodinated L-meta-tyrosine"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 20. 207-212 (2000)