ヒト血液凝固第XIII因子の生合成と放出の機構の分子、細胞及び個体レベルでの解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470205
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 一瀬 白帝 山形大学, 医学部, 教授 (10241689)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久野(小関) しおり 山形大学, 医学部, 助手 (70312741) ; 惣宇利 正善 山形大学, 医学部, 講師 (20292419)
• Keywords: トランスグルタミナーゼ / 遺伝子発現 / 放出機構 / 遺伝子ノックアウト / マウスゲノム / XIII因子欠損症

Research Abstract

1.XIIIA遺伝子を標的したノックアウトマウスを作製し、野生型とノックアウトマウスの組合せ4種類の交配を行なうと、XIIIA KO同士では野生型同士の交配に比べて出産数が少なく、自然流産を頻回に起こす妊娠雌マウスがみられた。ほとんどの雌マウスは妊娠期に膣からの大量出血で死に至った。妊娠期に大量出血で死亡した、XIIIA KO同士で交配した雌マウスの開腹を行なうと血液で充満した子宮ならびに貧血を呈した肝臓が認められた。他の臓器には異常がなく、子宮以外の箇所での出血も認められなかった。病理診断の結果、子宮内胎児死亡、ならびにこの胎児でのSpongiotrophic Zoneの発育不全が示唆された。連続薄切切片では、母体側の胎盤絨毛部位での明らかな出血性病変が認められた。これらの所見はXIII因子が妊娠期における子宮内止血に重要な役割を果たしていることを示唆している。
2.8週齢のXIIIA KOマウスのホモ接合体、ヘテロ接合体、野生型マウスの各2匹の背部を悌毛し、メスで真皮層まで1×1cmの範囲で切除した。創は開放のままSpecific Pathogen Free(SPF)室で飼育を継続して施術7日後に比較したところ、ヘテロ接合体、野生型マウスの背部の傷痕は全体が乾燥した褐色の痂皮に覆われていた。一方、ホモ接合体マウスの傷痕は潰瘍化して深く、その表面は湿潤で赤橙色、不規則、軟弱であった。ヘテロ接合体、野生型マウスの背部の傷痕の組織学的な所見は、好中球を主体とする炎症性細胞の集積がみられるものの肉芽組織と瘢痕組織が切除部の一部を充たしていた。創との境界部の再生表皮は、真皮との連続性を保ちつつ伸長していた。一方、ホモ接合体マウスの傷痕の断面には、高度の肉芽組織の集積がみられ、瘢痕組織の発達は極めて低調であった。今後、本マウスにヒトXIII因子製剤を投与して変化を追究したい。

Research Products

• [Publications] T.Okumura: "No Val34Leu Polymorphism of the Gene for Factor XIII A Subunit was Detected by ARMS-RACE Method in Three Asian Populations"J. Thromb. Hemost.. (in press). (2003)
• [Publications] Akitada Ichinose: "Facror XIII : state of the art"Minerva Biotechnologica. 14(2). 121-128 (2002)
• [Publications] 一瀬白帝: "SNPs と肺血栓塞栓症"分子心血管病. 3(5). 83-88 (2002)
• [Publications] 一瀬白帝: "リポプロテイン(a)と血栓症"Annual Review 2003. 212-222 (2002)
• [Publications] 一瀬白帝: "脳卒中の新しい危険因子、リポ蛋白(a)"臨床医 2002. (印刷中).
• [Publications] Carlo M.Bergamini: "Differentiation and Death in a Renaissance Castle"Cell Death and Differentiation. (in press).
• [Publications] 一瀬白帝: "図説・分子病態学(第3版)"中外医学社(印刷中).