2001 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞分化誘導シグナルと骨吸収性病変におけるその異常の解明(細胞接着から分化制御遺伝子の発現に至る情報伝達機構)
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11470227
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
松本 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (20157374)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 大輔 徳島大学, 医学部, 助手 (60314853)
安倍 正博 徳島大学, 医学部, 講師 (80263812)
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| Keywords | 骨吸収 / 破骨細胞 / 骨髄腫 / 細胞分化 / 転写因子 / ケモカイン / MIP-1 / オステオポンチン |
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| Research Abstract |
1.破骨細胞前駆細胞におけるRANKL刺激による初期誘導遺伝子群のクローニング
マウス脾細胞、マウス前破骨細胞株C7をRANKLにより1時間または4時間刺激し、刺激前後の細胞から精製したpolyA+RNAから、suppression PCRの手法を用いて、RANKL刺激により誘導される遺伝子を同定した。これらの中にはカテプシン群の酵素や未知および既知の転写因子が含まれており、現在、これらの発現変化の時間的推移や破骨細胞特異性についてNorthern blotにより検討を進めている。
2.骨髄腫細胞(MM)による破骨細胞分化促進作用の検討
MMが産生するケモカインであるMIP-1alphaおよびbetaは、骨髄間質細胞膜上の受容体CCR5を介してRANKLの発現を高める一方、自らが発現するVLA-4の活性化により骨髄間質細胞が発現するVCAM-1への接着を促すことにより細胞間相互作用を促進することが示された。一方、MIP-1はMMの破骨細胞への接着をも促進するが、MMの増殖および生存は破骨細胞の存在下で著明に促進された。これにはMM増殖因子として既に知られているIL-6に加えて、オステオポンチンなどの基質タンパクを介した接着が関与していることが明らかとなった。
以上の検討により、MMはMIP-1を介して間質細胞および破骨細胞との相互作用を強めることにより、破骨細胞形成を促進するばかりでなく、自身の増殖・生存を促進するという悪循環を形成することにより重篤な骨破壊性病変を形成するという機序が示唆された。
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[Publications] Kitagawa H, et al.: "Ligand selective potentiation of rat mineralocorticoid receptor activation function-1 (AF-1) by a CBP-containing HAT complex"Mol Cell Biol. (発表予定). (2002)
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[Publications] Okazaki R, et al.: "Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor alpha or beta"Endocrinology. (発表予定). (2002)
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[Publications] Saika M, et al.: "17-beta estradiol stimulates expression of osteoprotegerin (OPG) by a mouse stromal cell line, ST-2, via estrogen receptor alpha"Endocrinology. 142・6. 2205-2212 (2001)
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[Publications] Abe M, et al.: "Interleukin-1b (IL-1b) enhances and interferon g (IFNg) suppresses activin A actions by reciprocally regulating activin A and follistatin secretion from bone marrow stromal fibroblasts"Clin Exp Immunol. 126. 64-68 (2001)
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[Publications] Kanagawa Y, et al.: "Molecular mechanism of type I congenital heparin cofactor (HC) II deficiency caused by a missense mutation at reactive P2 site : HC II Tokushima"Thromb Haemost. 85・1. 101-107 (2001)
