2000 Fiscal Year Annual Research Report
発生工学的手法による加齢関連疾患におけるアロマターゼ・エストロゲン系の解析
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11470228
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
原田 信広 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00189705)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
諸橋 憲一郎 岡崎国立共同研究機構, 基礎生物学研究所, 教授 (30183114)
佐々木 恵美 藤田保健衛生大学, 医学部, 助手 (20178635)
本田 伸一郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (40257639)
笹野 公伸 東北大学, 医学部, 教授 (50187142)
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| Keywords | アロマターゼ / エストロゲン / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / 組織特異的発現 |
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| Research Abstract |
本年度はアロマターゼ遺伝子ノックアウトマウス(ArKOマウス)によるアロマターゼ・エストロゲン系の生理機能について引き続き解析を進めるとともに、ヒト型アロマターゼ遺伝子多重プロモーターを導入したトランスジェニックマウス(ArTGマウス)を作製し、アロマターゼ遺伝子の組織特異的な発現調節機構、さらに加齢関連疾患において高頻度に観察される多重エクソン1のスイッチング機構の解析を行なった。
エストロゲン産生能力を完全に喪失したArKOマウスは、雌生殖組織での多嚢胞性卵巣や子宮の極端な萎縮、雄生殖組織での精子の運動性及び精子数の低下を示した。さらに雌マウスには典型的な骨量、骨密度の低下などの骨粗鬆症様の症状、またレプチン抵抗性肥満、脂質代謝異常などが認められた。また雌雄ArKOマウスの性行動、母性行動、攻撃性などにも明らかな異常が認められた。次にヒトの様々な組織におけるアロマターゼの特異的発現調節機構を調べる目的てヒト型アロマターゼ遺伝子多重エクソン1(エクソン1a、1b、1c、及び1d)・多重プロモーターを持つHumanized ArTGマウスを作製し、in vivoでのヒト・アロマターゼ遺伝子発現調節機構の解析を行った。野生型マウスではアロマターゼ遺伝子の発現は卵巣、精巣、脳でしか確認出来ないが、このArTGマウスでは卵巣、精巣、脳、皮膚、骨、血管、胎盤等に確認され、肝臓や腎臓では確認出来ないというヒト・アロマターゼ遺伝子と同様の組織局在性を示した。さらに組織間で使用されている多重エクソン1はヒト型と同様の選択性を示した。これらの結果は、今回作製したArKOマウスがヒトのアロマターゼ遺伝子の発現調節を正確に反映しており、ヒトの加齢関連疾患におけるアロマターゼ発現異常を解析するHumanizedモデルとして有用であることを示している。
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[Publications] Utsumi,T. et al.: "Correlation of cyclin D1 mRNA levels with clinicopathological parameters and clinical outcome in human breast carcinoma."Int.J.Cancer. 89. 39-43 (2000)
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[Publications] Utsumi,T. et al.: "Elevated steroid sulfatase expression in breast cancers."J.Steroid Biochem.Mol.Biol.. 73. 141-145 (2000)
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[Publications] Kristensen,V.N. et al.: "Genetic variations of Cry19 (aromatase) and breast cancer risk."Oncogene. 19. 1329-1333 (2000)
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[Publications] Takeyama,J. et al.: "17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and 2 expression in the human fetus."J.Clin.Endocrinol.Metab.. 85. 410-416 (2000)
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[Publications] Watanabe,T. et al.: "Estrogen secreting adrenal adenocarcinomainan 18-month-old boy : Aromatase activity, protein expression, mRNA and utilization of gonadal type promoter."Endocrine J.. 47. 723-730 (2000)
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[Publications] Balthazart,J. et al.: "Ontogeny of aromatase and tyrosine hydroxylase activity and of aromatase-immunoreactive cells in the preoptic area of male and female japanese quail."J.Neuroendocrinol.. 12. 853-866 (2000)
