1999 Fiscal Year Annual Research Report
炎症反応におけるMAPキナーゼの役割解明と新規抗炎症薬開発のための標的分子の確立
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11470481
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大内 和雄 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20006357)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平澤 典保 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80181155)
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| Keywords | マクロファージ / 好中球 / 肥満細胞 / p42 / 44 MAP kinase / p38 MAP kinase / cyclooxygenase-2 / interleukin-4 / macrophage inflammatory protein-2 |
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| Research Abstract |
炎症細胞の機能発現における MAP kinase の関与について以下の4点について解析した。
(1)マクロファージのアラキドン酸代謝:ラット腹腔マクロファージを発癌プロモーター staurosporine で刺激すると cyclooxygenase-2 が誘導され、prostaglandin E_2 の産生が亢進する。p44/p42 MAP kinase の活性化阻害薬PD98059は、cyclooxygenase-2の誘導を部分的に抑制し、prostaglandin E_2の産生を強く抑制したことから、これらの反応にp44/p42 MAP kinaseが関与していることが示唆された。 (2)マクロファージ様株RAW264.7細胞のヒスタミン産生:発癌プロモーターでRAW264.7を刺激するとヒスチジン脱炭酸酵素が誘導され、ヒスタミンの産生が亢進する。PD98059はこのヒスチジン脱炭酸酵素の誘導を強く抑制したが、p38 MAP kinaseの阻害薬SB203580ではわずかに抑制されただけであった。(3)好中球のケモカイン産生:好中球をstaurosporineで刺激したときに生じるケモカインmacrophage inflammatory protein-2の産生は、PD98059及びSB203580で強く抑制された。その作用機序として、p44/p42及びp38 MAP kinase はいずれも転写だけでなく、mRNAの安定化及び翻訳にも関与していることが明らかになった。(4)肥満細胞のinterleukin-4産生:SB203580は抗原刺激によるinterleukin-4産生を部分的に抑制したが、PD98059はむしろ増加させた。また、phosphatidylinositol 3-kinase阻害薬wortmanninは抗原刺激によるp38 MAP kinase及びc-Jun N-terminal kinaseの活性化を強く抑制したが、interleukin-4の産生の抑制作用は部分的なものであった。以上のように、MAP kinaseは炎症性細胞の種々の機能発現に関与しているが、p44/p42 MAP kinaseとp38 MAP kinaseの関与の大きさは、それぞれ、細胞機能毎に大きく異なることが示唆された。
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[Publications] Xiao Y.-Q.et al.: "Involvement of p38 MAPK and ERK/MAPK pathways in staurosporine-induced production of macrophage inflammatory protein-2 in rat peritoneal neutrophils"Biochim.Biophys.Acta. 1450. 155-163 (1999)
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[Publications] Hirasawa N.et al.: "Involvement of a phosphatidylinositol 3-kinase-p38 mitogen activated protein kinase pathway in antigen-induced IL-4 production in mast cells"Biochim.Biophys.Acta. 1456. 45-55 (2000)
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[Publications] Shiraishi M.et al.: "Participation of mitogen-activated protein kinase in thapsigargin-and TPA-induced histamine production in murine macrophage RAW 264.7 cells"Br.J.Pharmacol.. 129. 515-524 (2000)
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[Publications] Yamaki K.et al.: "Signal transduction cascade in staurosporine-induced prostaglandin E2 production by rat peritoneal macrophages"J.Pharmacol.Exp.Ther.. (印刷中). (2000)
