インターロイキン1の作用発現とその制御に関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470487
• Research Institution: Faculty of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City University
• Principal Investigator: 小野嵜 菊夫 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (20101313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 瀧井 猛将 名古屋市立大学, 薬学部, 助手 (80244573) ; 林 秀敏 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (80198853)
• Keywords: IL-1 / IL-1レセプター / サイトカイン / ODC / アンチザイム / CHOP / メラノーマ / TLR

Research Abstract

IL-1は、免疫、炎症、造血、内分泌等の生体反応や細胞の増殖分化の調節に重要な役割を果たしている。本研究では、ヒトメラノーマ細胞A375に対するIL-1の増殖抑制機構を中心とするIL-1のシグナル伝達機構in vitro, in vivoにおけるIL-1Rおよびそのファミリー遺伝子の発現調節機構1L-1の構成的な産生機構を明らかにする。13年度は、以下の点が明らかになった。
1)アンチザイムの翻訳がIL-1刺激により促進され、それにはAZ遺伝子翻訳内部分が関与していることが示唆された。
2)CHOPは、p38MAPK非依存的な機構で、NF-IL-6,AP-1,ISRE, NF-kB等の種々の転写因子の活性を増強することが明らかになった。
3)さらにCHOPは他のC/EBPファミリー転写制御因子の安定化の制御にも関係していることが明らかになった。
4)IL-1感受性株A375-6からIL-1耐性株A375-R8が得られているが、ともにTNFの増殖抑制作用に感受性である。しかし、TNFによりA375-R8のみにアポトーシスが誘導された。解析の結果、A375-6では、p38MAPKを介する増殖抑制の系が主であり、R8ではp38MAPKを介さないアポトーシス系も働いていること、さらに、A375-6に存在する代謝回転の早い抗アポトーシス因子が、R8では欠損していることが明らかになった。
5)IL-1Rファミリーで、細菌やその成分のシグナルを伝達するTLR2,TLR4のmRNA発現を調べたところ、マウスの肝細胞でLPS, IL-1,TNFなどの刺激によりTLR2のmRNA発現が増強されたが、TLR4のmRNA発現には変化がみられなかった。さらに、それらの刺激によるTLR2mRNA発現増強には、NF-kBが重要であること、TLR2のタンパクレベルも上昇していることが明らかになつた。

Research Products

• [Publications] T.Hattori, Itoh S., Hayashi H., Chiba T., Takii T., Yoshizaki K., Onozaki K.: "CHOP a basic leucine zipper transcri ptional factor, contributes to the antiproliferative effect of IL-i on human melanoma cells A375 through augmenting transcnption of IL-6"J. Interferon Cytokine Res.. 21(5). 323-332 (2001)
• [Publications] T.Hattori, H.Hayashi, T.Chiba, K.Onozaki: "Activation of two distinct anti-proliferative pathways, apoptosis and p38MAP kinase-dependent cell cycle arrest, by tumor necrosis factor in human melanoma cell line A375"European Cytokine Network. 12(2). 244-252 (2001)
• [Publications] T.Takii, C.Abe, A.Tamura, S.Ramayah, J.T.Belisle, P.J.Brennan, K.Onozaki: "Interleukin 1 or tumor necrosis factor α augmented the cytotoxicic effect of mycobacteria on human fibroblasts: Application to evaluation of pathogenesis of clinical isolates ofM. tuberculosis and M. aviurn comolexe"J. Interferon Cytokine Res.. 21(3). 187-196 (2001)