薬物消化管吸収向上を目指したドラッグデザイン:小腸上皮細胞における分子移送・分子変換協関回避に基づくアプローチ

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470493
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 鈴木 洋史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80206523)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西村 憲治 三共株式会社, 分析代謝研究所, 所長(研究職) ; 加藤 将夫 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (30251440)
• Keywords: MDR1 P-糖タンパク / CYP3A4 / 消化管吸収 / ABCトランスポーター / MRP / 有機アニオン

Research Abstract

小腸は経口投与された薬物が体内に侵入する第一ステップとなる組織であるが、ここでは、代謝および排泄が機能共役して薬物侵入を妨げている。その一つは、互いに基質得意性が類似しているCYP3A代謝酵素とMDR1 P-糖蛋白が上げられる。そのほか、薬物がグルクロン酸抱合を受け、MRPにより排出される可能性も考えられる。本年度は、これらの機構について定量的検討を加えた。CYP3A4およびMDR1 P-糖蛋白に対する一連の阻害剤の効果について検討を加えたところ、PSC833はP-糖蛋白を比較的選択的に、また代謝酵素に対していわゆるmechanism based inhibitionをおこす化合物はCYP3A4を比較的選択的に阻害することが示された。これらの阻害剤を用いることにより、消化管吸収阻止機構としての代謝酵素、排 出輸送担体のそれぞれの寄与を求めうることが示された。また、小腸にはMRPファミリーが 発現され、消化管吸収低下の原因につながることが予想された。そこで、in vivoの検討を加 えたところ、2,4-dinitrophenyl-S-glutathioneの消化管管腔への排出にはMRP2が関与することが 示された。また消化管吸収の良好なin vitroモデルとなるCaco-2細胞よりapical側膜ベシクルを 調製して検討を加えたところ、有機アニオン系化合物のATP-依存的輸送が観察された。これ らの結果は、小腸上皮細胞の管腔側膜上にはMRP2が発現され、有機アニオン系化合物の消 化管吸収を阻害すること、またその排出機構を阻害することにより、これらの化合物の消化 管吸収性を向上させうることを示している。

Research Products

• [Publications] M.Achira: "Comparative studies to determine the selective inhibitor for P-glycoprotein and cytochrome P450 3A4"Pharm Sci.. 1. (1999)
• [Publications] T.Hirohashi: "The function and expression of multidrug resistance associated protein (MRP) family in human colon adenocarcinoma cells (Caco-2)"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 292. 265-270 (2000)
• [Publications] Y.Goto: "Involvement of an organic anion transporter (cMOAT/MRP2) in gastrointestinal secretion of glutathione conjugates in rats"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 292. 433-439 (2000)
• [Publications] H.Suzuki: "Analysis of Xenobiotic Detoxification System Mediated by Efflux Transporters"YAKUGAKU ZASSHI. 119(11). 822-834 (1999)