2000 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内シグナル伝達経路を複合的に制御するための化合物の創製
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11470496
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
大塚 雅巳 熊本大学, 薬学部, 教授 (40126008)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 哲郎 熊本大学, 薬学部, 助手 (60182474)
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| Keywords | 人工配位子 / エイズウイルス / NFκB / HIV-EPl / Spl |
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| Research Abstract |
エイズウイルスはヒト免疫細胞に感染すると、逆転写などのプロセスを経て宿主であるヒトのDNAのなかに組みこまれてプロウイルスとなる。エイズプロウイルス遺伝子のプロモーター領域には2つの連続したκB配列、3つの連続したGCボックス、1つのTATAボックスからなる特徴的な転写制御配列が存在し、それらに結合するNFκB、HIV-EPl、Splなどの転写因子がエイズウイルスの転写を制御している。
これら転写因子のうちHIV-EPlとSplが亜鉛フィンガー蛋白質であることに着目し、これらを標的とし、蛋白質の亜鉛部分に相互作用することを目的としてジメチルアミノピリジンと2つのキレート性側鎖からなる対称的構造をもった人工配位子を種々合成した。ジメチルアミノピリジンとシステアミン側鎖をもつ化合物は30μM濃度でHIV-EPl、Splの亜鉛部分に結合し、これらのDNA結合に対して阻害効果を示した。またジメチルアミノピリジンとヒスチジン側鎖からなる化合物は300μM濃度でNFκロとDNAの結合を阻害した。さらにアウリントリカルボン酸は30μMの濃度でNFκBとDNAの結合を阻害することが明らかになった。
このように、それぞれの化合物がそれぞれの標的蛋白質に対して異なったプロフィールで阻害を起こした。これらの化合物を適切に組み合わせて用いることにより、エイズウイルスの転写複製を制御している3種類の転写因子NFκB、HIV-EPl、およびSplの機能を複合的に阻害することが可能となった。
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[Publications] Masami Otsuka: "Synthesis, structure of Cu(II) complexes of S-containing pentadentate ligands"J.Organomet.Chem.. 611. 577-585 (2000)
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[Publications] Rakesh Kumar Sharma: "Aurine tricarboxylic acid, a potential metal-chelating inhibitor of NFκB-DNA binding"Bioorg.Med.Chem.. 8. 1819-1823 (2000)
