包括的アプローチによる自己免疫疾患感受性遺伝子の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470505
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大橋 順 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80301141) ; 山口 晃弘 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90261974) ; 北條 浩彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60238722) ; 本田 善一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70238814)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / 全身性エリテュトーデス / クローン病 / Id / FLIP / CD19 / Fcγ受容体IIB / 疾患感受性

Research Abstract

慢性関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、Crohn病の病因・病態の解明を目的として、今年度は、以下の検討を行った。
1.RA滑膜に発現が増強する遺伝子をdifferential display法を用いて検索し、FRP,Id family,MEA11などの発現を検出した。Idは細胞分化・増殖の制御、血管新生に関与するため、機能的にRAの病態に深く関連する可能性が考えられ、さらに、その遺伝子群は染色体上のRA候補領域に位置するため、疾患感受性遺伝子としての可能性も考えられる。本年度は、これらのうち、1p36に位置するID3の変異解析を施行し、2個所の単一塩基多型(SNP)と、非同義置換をコードする1個所の稀な変異を検出した。
2.同様に、Crohn病の腸管病変部に発現増強する遺伝子として、FLIPなど、興味深い遺伝子群を検出した。
3.B細胞のシグナル伝達分子であり、マウスモデルにおいて自己免疫との関連が強く示唆されているCD19を候補遺伝子と考え、変異スクリーニングを施行した。多数のSNPに加え、3'非翻訳領域(UTR)にGTリピート多型が見出された。うち、翻訳領域の同義置換、イントロンのSNP、3'UTRの反復配列の多型とSLEとの有意な関連が検出された。
4.FcγRIIBはB細胞・単球において抑制性シグナルを伝達することが知られ、また、この遺伝子が位置する1q23領域はSLEの候補領域であることから、FCGR2Bを有力な候補遺伝子と考え、変異解析を行い、翻訳領域にアミノ酸置換を伴う多型を検出し、SLEと有意に関連することを示唆する結果を得た。
5.このほか、SLE,自己免疫との関係が近年特に注目されるCD80,CD86,OX40L,BCMA,NKG2Aの多型解析を行い、多数の新規の多型を検出した。

Research Products

• [Publications] Shibue T,Tsuchiya N,Komata T, et al.: "Tumor necrosis factor d 5'-flanking region, TNF receptor II And HLA-DRBI polymorphisms in Japanese patients with rheumatoid arthritis"Arthritis and Rheumatism. 43. 753-757 (2000)
• [Publications] Kato H,Tsuchiya N,Tokunaga K.: "Single nucleotide polymorphisms in the coding regions of human CXC-chemokine receptors CXCR1, CXCR2, and CXCR3."Genes and Immunity. 1. 330-337 (2000)
• [Publications] Kawasaki A,Tsuchiya N,Hagiwara K, et al.: "Independent contribution of HCA-DRB1 and TNFα promotor polymorphisms to the susceptibility to Crohn's disease."Genes and Immunity. 1. 351-357 (2000)
• [Publications] Matsushyta M,Tsuchiya N,Oka T, et al.: "New polymorphisms of human CD80 and CD86. back of association with rheumatoid arthritis and Systemic lupu erythemah"Genes and Immunity. 1. 428-434 (2000)
• [Publications] Tsuchiya N,Komata T,Matsusgita M. et al.: "New single nucleotide polymorphisms in the coding region of humorn TNFR2."Genes and Immunity. 1. 501-503 (2000)
• [Publications] HiKami K,Tsuchiya N,Tokunaga K: "New variations in human OX40 ligand (CD134L) gene."Genes and Immunity. 1. 521-522 (2000)