神経変性疾患および中枢機能の変化に基づく医薬品の薬効変動の評価

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470510
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 伊賀 立二 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60012663)
• Keywords: 薬効評価 / モデル解析 / 受容体占有率 / パーキンソニズム / ドパミン受容体 / ムスカリン受容体 / 薬動力学 / カタレプシー

Research Abstract

薬剤性パーキンソニズムの動物実験モデルであるカタレプシーは、線条体ドパミンD1, D2受容体の遮断により増強され、mACh受容体の遮断により減弱することが示されている。そこで本研究ではマウスを用いCsA併用時のDOMの脳内移行、線条体D1, D2, mACh受容体の結合占有率およびカタレプシーの強度から、錐体外路症状発現の危険性について検討を行った。
CsA併用により、in vivoでDOMの脳内移行率の増大が認められた。また、in situ脳潅流実験でもDOMの脳内移行率の増大が認められた。一方、DOM併用によってCsAの脳内移行率は上昇する傾向はうかがえたもの有意なものではなかった。CsA併用により、DOMによる線条体ドパミンD1, D2及びmACh受容体の結合占有率の増大が認められた。一方、in vitroではCsAはDOMのD1, D2, mACh受容体に対する親和性に影響を与えなかった。CsA併用により、DOMによって誘発されるカタレプシーの強度の増大が認められた。
CsAの併用によってDOMの脳内移行の上昇が認められた。一方、in vitroではCsAはDOMの受容体に対する親和性に影響を与えなかった。これらのことからin vivoでのD1, D2, mACh受容体の結合占有率の上昇は、DOMの脳内移行の上昇によるものであることが示唆された。また、本研究ではCsAの併用によってDOM誘発性のカタレプシーの増強が認められた。これは、D1, D2受容体の占有率の増大によるカタレプシー増強作用が、mACh受容体の占有率の増大によるカタレプシー減弱作用を上回った結果によるものであると考えられる。これらのことから、DOMによる錐体外路症状の発現の危険性は、CsAの併用によって高まることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Yamada Y, Matsuyama K, Iga T, et al.: "Kietic analysis of therapeutic dose of β-blockers for angina pectoris based onreceptor occupancy theory"Yakugaku Zasshi. 119(7). 495-501 (1999)
• [Publications] Yamada Y, Takayanagi R, Iga T, et al.: "Assessment of systemic adverse reactions induced by ophthalmic β-adrenergic receptor antagonists"J. Ocul. Pharmacol. Ther.. 17(3). 235-248 (2001)