薬剤性パーキンソニズム発現の薬物動態学的・分子生物学的予測及び回避法の構築

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11470513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 澤田 康文 九州大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80114502)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 穴井 元昭 株式会社シー・アール・シー, 中央研究所, 所長(研究職) ; 前田 稔 九州大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70101178) ; 樋口 駿 九州大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40218699) ; 高長 ひとみ 科学技術振興事業団, 研究員 (20284523) ; 松尾 浩民 九州大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60274479)
• Keywords: パーキンソニズム / ドパミン受容体 / カタレプシー / 処方設計 / 副作用予測

Research Abstract

薬剤性パーキンソニズムは、抗精神病のみならず、中枢性の作用を目的としていない薬物によって惹起され、その発症には脳内のドパミンD1及びD2受容体の遮断が関与していることが報告されている。また、ムスカリン性アセチルコリン(mACh)受容体の遮断はパーキンソニズムを減弱させることが報告されている。我々は、薬剤性パーキンソニズムに関して構造活性相関論的アプローチを行い、ジエチルアミノメチル基を有する薬剤がパーキンソニズムを誘発する可能性が高いことを見出し、この構造を有する薬物を非中枢作用薬を中心にピックアップした。続いて、マウスを用いて、パーキンソニズムの病態モデルとされるカタレプシーの強度と、脳内ドパミンD1,D2,mACh受容体の結合占有率との関係を解析した。その結果、マウスにおけるカタレプシー強度は、脳内ドパミンD1,D2,mACh受容体の結合占有率により良好に予測可能であることが示された。この事実を用いて、マウスにおける各種受容体結合占有率並びにカタレプシー強度と、ヒトにおける血漿中蛋白非結合型濃度及び中枢移行性をもとに、臨床における薬剤誘発性パーキンソニズムの危険性を予測するための方法論が構築できた。構築した方法論を用いて予測された薬物のパーキンソニズム誘発危険性は、治験段階及び市販後調査における薬剤性パーキンソニズムの発生率と対応が認められ、本方法の有用性が示された。
本法を応用することにより、複数の薬剤を同時に服用した場合の処方全体としての危険性も予測も可能である。
そこで、現在は、開発した方法論を組み込んだ処方設計支援システムの構築を進めている。

Research Products

• [Publications] H. Matsuo,A. Matsui,R. Nosu,H. Takanaga,I. Naohide,H. Fumitada,H. Ohtani and Y. Sawada: "Propiverine-induced Parkinsonism : A case report and a pharmacokinetic/pharmacodynamic study in mice"Pharm. Res.. (in press).
• [Publications] Y. Sawada,R. Nosu,H. Matsuo and H. Ohtani,: "Relationship between structure and drug-induced parkinsonism [letter]."Ann. Pharmacother.. (in press).