1999 Fiscal Year Annual Research Report
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11480187
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
川戸 佳 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50169736)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
筒井 和義 広島大学, 総合科学部, 教授 (20163842)
木本 哲也 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助手 (60292843)
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| Keywords | 海馬 / 神経ステロイド / 記憶・学習 / チトクロムP450scc / 硫酸プレグネノロン / NMDA / LTP / カルシウム |
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| Research Abstract |
本研究は、記憶・学習の中枢である脳海馬に於いて、神経ステロイドの記憶学習に対する増強機構を分子論的に解明することを目的としている。今年度まず我々は、プレグネノロン(PREG)を、神経情報増強作用を持つ硫酸プレグネノロン(PREGS)に代謝する硫酸基転移酵素がラット海馬神経細胞に局在していることを発見した。我々は昨年、海馬神経細胞にチトクロムP450scc等のPREG合成酵素群が局在していることを発見しており、これで海馬神経細胞にPREGS合成酵素群が全て存在することを解明できた。更に神経ステロイド合成制御機構を検討した結果、海馬神経細胞ではNMDA型グルタミン酸受容体を介するカルシウム流入が、ステロイド合成急性調節蛋白質(StAR)のプロセッシングを誘起し、P450sccへのコレステロール供給を促進することで、PREG及びPREGSの合成を促進することを発見した。本年度は更に、PREGSが海馬CA1領域の錐体神経細胞に於ける長期増強(LTP)の誘導に必要なNMDA型受容体へのグルタミン酸作用の閾値を下げ、長期増強をかかりやすくすることも発見した。
以上の発見により、「グルタミン酸(NMDA)刺激による海馬錐体神経細胞へのカルシウムの流入→StARのプロセッシングと、ミトコンドリアP450sccへの基質コレステロール供給増加→PREG産生→硫酸基転移酵素によるPREGSへの代謝→PREGSのNMDA受容体への結合による受容体活性化→細胞内へのCa流入→...」という信号増幅機構の存在を解明することに成功した。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Yamada,M.: "Dynamic mobility of genetically expressed fusion protein between cytochrome P4501A1 and NADPH-cytochrome P450 reductase in yeast microsomes"Biochemistry. 38. 9465-9470 (1999)
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[Publications] Suzuki-Tomii,K,: "Comparative experiments of protein denaturation for studying structural difference of homologous membrane proteins : P-450scc and P-45011β"Jpn.J.Appl.Phys.. 38. 298-301 (1999)
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[Publications] Ichikawa,T.: "Digital Fluorescence imaging of trafficking of endosomes containing low density lipoprotein in brain astroglial cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press). (2000)
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[Publications] Mukai,H: "Effects of neurosteroids on Ca^<2+> signaling mediated by recombinant N-methyl-D-aspartate receptor expressed in Chinese hamster ovary cells"Neurosci.Lett.. (in press). (2000)
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[Publications] Kawato,S.: "Neurosteroids are 4th generation neuromessengers : cell biophysical analysis of steroid signal transduction"Adv.Biophys.. (in press). (2000)
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[Publications] Kawato,S.: "Localization and activities of neurosteroidogenic systems in the hippocampal neurons. in Molocular Steroidogenesis"Universal Academy Press. 4 (2000)
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[Publications] Takahashi,T.: "Corticosterone acutely prolonged NMDA receptor-mediated Ca^<2+> elevation in cultured rat hippocampal neurons. in Molocular Steroidogenesis"Universal Academy Press. 2 (2000)
