1999 Fiscal Year Annual Research Report
エクトドメインシェディングの分子機構と生理的役割の解明
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11480214
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
目加田 英輔 久留米大学, 分子生命科学研究所, 教授 (20135742)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬田 敏幸 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (30213482)
岩本 亮 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助手 (10213323)
常岡 誠 久留米大学, 分子生命科学研究所, 助教授 (50197745)
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| Keywords | エクトドメインシェディング / プロテインキナーゼC / HB-EGF / MAPキナーゼキナーゼ / リゾフォスファチジン酸 / メタロプロテアーゼ |
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| Research Abstract |
エクトドメインシェディング(以下シェディングと略す)とは、細胞膜蛋白質が細胞表面でプロテアーゼによる切断を受け、細胞外ドメインが培養液中に放出される現象を言う。近年、この現象が、生理学的、病理学的に、非常に重要な意味を持つことが明らかになってきている。また、シェディングは、細胞外に存在したプロテアーゼによって偶発的に切断を受けたもの、と受け取られてきたが、実際には細胞内のシグナル伝達系を介した複雑な機構で調節されていることもわかってきた。本研究の目的は、これらの成果をベースに、シェディングに関る分子群を明らかにし、シェディングの調節機構と生物学的意義の解明を行うことである。
本研究代表者らは、細胞増殖因子HB-EGFを材料に、HB-EGFの膜型から分泌型への転換機構を解析し、プロテインキナーゼCのアイソタイプであるPKC-dと、細胞質領域でPKC-dに結合する膜型メタロプロテアーゼMDC9が、シェディングに関与していることを明らかにしてきた。本研究補助金のサポートのもと、今年度は牛胎児血清中に含まれるHB-EGF切断刺激因子とその下流で働く因子群について解析した。その結果、1)血清中に含まれるリゾフォスファチジン酸(LPA)がHB-EGFの切断を誘導すること、2)LPAの下流で、Rhoファミリー低分子量GTPaseに属するRac1が活性化されること、3)さらにその下流でMAPキナーゼキナーゼであるMEKが関与すること、を明らかにした。また、LPAによって誘導されるHB-EGF切断経路は、先に明らかにしたPKC-d/MDC9経路と独立に存在することを、PKC-d、MDC9、Rac1のドミナントネガティブ型変異体等を用いた解析から明らかにした。これらの成果は、シェディング機構全容の解明にむけての、重要な足がかりとなるものと思われる。
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[Publications] Tsuneoka,M.: "Ras/MEK signaling suppresses Mycdependent apoptosis in cells transformed by c-myc and activated ras."Oncogene. (in press).
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[Publications] Miyado,K.: "Requirement of CD9 on the egg plasma membrane for fertilization."Science. 287. 321-324 (2000)
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[Publications] Iwamoto,R.: "Contact-dependent Growth Inhibition and Apoptosis of EGF Receptor-expressing Cells by the Membraneanchored Form of Heparin-binding EGF-like Growth Factor."J.Biol.Chem.. 274. 25906-25912 (1999)
