肝障害制御機構の解明及びバイオターゲティングに基づく薬剤開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11480255
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: 渡辺 恵史 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助手 (40231013)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤池 敏宏 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (30101207)
• Keywords: 肝炎 / ドラッグデリバリー / 細胞死 / 肝レクチン

Research Abstract

現在、劇症肝炎をはじめとする肝炎には有効な治療法がない。これまでに肝炎の発症には実質細胞のapoptosisが主なメカニズムであることが明らかになってきた。実際、実験的肝炎はapoptosisを抑制するcaspase阻害剤により抑制することができる。しかしcaspase阻害剤には細胞特異性がないため、薬剤としては種々の副作用を生じる。そこで我々はcaspase阻害剤を肝に集積させるため、アシアロ糖タンパクレセプターを認識するPoly-N-P-Vinylbenzyl-D-lactonamide(PVLA)をキャリヤーへの標的指向性の付与に用い、ポリ乳酸(PLA)/PVLA nanoparticle(NP)にcaspase阻害剤(Z-ASP)を含入し、実験的肝炎に対する効果を検討した。前年度では、このナノパーティクルがin vitroに於て、肝細胞と特異的に相互作用を行い、肝細胞に取り込まれ、長時間にわたって内容物を徐放することを報告した。本年度では、このナノパーティクルの抗肝障害作用について検討した。このナノパーティクルは劇症肝炎の原因であるFas介在性の肝細胞障害を効果的に抑制し、また、invivoにおいてT細胞介在性であり、人肝炎のモデルとされているConAによる肝炎を抑制した。このとき、このナノパーティクルは生体内で特異的に肝臓組織に集積し、さらにこれまでの薬剤とは比較にならないほど長時間にわたって肝臓において薬物の徐放を行うことが証明された。

Research Products

• [Publications] 渡辺恵史, 渋谷功, 赤池敏宏: "DDSによる肝疾患治療"Drug Delivery System. 16. 39-49 (2001)
• [Publications] I.Ajioka, T.Akaike, Y.Watanabe: "Ethanolamine is a co-mitogenic factor for proliferation of primary hepatocytes"J. Cell. Biochem.. 84. 249-263 (2002)
• [Publications] Y.Watanabe, K.Hirakawa, T.Haruyama, T.Akaike: "Direct production of an activated MMP-9 from mammalian cells"FEBS lett.. 502. 63-67 (2001)
• [Publications] 渡辺恵史: "肝再生におけるマトリックス制御の意義"生化学. 73. 1147-1151 (2001)
• [Publications] 渡辺恵史: "再生医学へのアプローチ:第2の肝臓を作る"ファルマシア. 38. 34-38 (2002)