難治性臓器疾患に対するHGF(肝細胞増殖因子)の抗線維化機構の解析と治療への応用

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557010
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 松本 邦夫 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90201780)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 船越 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (40273685) ; 小清水 右一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50281126)
• Keywords: HGF / 慢性腎不全 / 心筋症 / TGF-β / 再生 / 線維性疾患 / 肝硬変 / 肺線維症

Research Abstract

臓器・組織が慢性的な傷害にさらされると組織の著しい線維化が引き起こされ治癒困難な状態に至る。現在でも治療法のない難治性疾患の中でもとりわけ患者数の多い疾患が、肝硬変、慢性腎不全、心筋症などに代表される慢性線維性疾患である。本研究はこれら線維性疾患に対するHGF(hepatocyte growth factor)の治療効果とそのメカニズムを解析することを目的とし、本年度は慢性腎不全/腎硬化症ならびに心筋症に対するHGFの効果と治癒機構の解析を行った。
(1) 慢性腎不全/腎硬化症に対するHGFの治癒再生作用とそのメカニズム:ICGNマウスはヒトにおける慢性腎不全の進行とよく一致して慢性腎不全を自然発症するが、腎組織中のTGF-βレベルが病態の進展(腎組織の線維化と腎機能の低下)にともない増加する一方、腎組織中のHGFレベルはTGF-βの上昇と相反的に減少した。したがって、本来再生因子として機能をはたすべきHGFがTGF-βの上昇と相反的に低下することが、腎線維化の発症に重要であると考えられた。そこで、内因性HGFの低下を補うべくHGFを投与したところ、HGF投与マウス腎臓ではTGF-βの発現、コラーゲンの蓄積など線維化か強く抑制される一方、尿細管の再生が促進され、HGFは腎機能を改善した。また、線維化にともなうTGF-β vs HGF相反的バランスとHGFによる線維化抑制は閉塞性腎炎のモデルである尿管結紮モデルにおいても再現された。
(2) 心筋症ハムスターを用いた心筋症に対するHGFの治癒再生作用とそのメカニズム:心筋症は心筋細胞の脱落と心組織の線維化を特徴とし、移植を除いて治療法はない。心筋症を自然発症するハムスターを用いた解析から、心臓の線維化と心機能の低下にともない組織TGF-βレベルが増加する一方、HGFレベルは病態の進行にともない低下した。これに対してHGFの低下を補うべくHGFを投与したところ、HGFは心筋細胞の細胞死抑制、線維化抑制を示し、これにより心機能を改善した。
私達は既にHGFが肝硬変や肺線維症といった慢性線維性疾患に対しても強力な発症阻止・治癒作用をもつことを報告している。再生・治癒因子としてのHGFの発現がTGF-βの過剰発現と相反的に低下した状態が継続することが線維性疾患の進展につながる一方、HGFを外因的に補充しすることが治癒・再生につながる。再生に必須の因子を補うことによって再生システムの破綻を修復し、生体に備わった再生・修復能をフルに発揮させることが、慢性線維性疾患に対する有効な治療戦略である。

Research Products

• [Publications] Kuba,K., et al.: "HGF/NK4, a four-kringle antagonist of hepatocyte growth factor, is an angiogenesis inhibitor that suppress tumor growth and metastasis in mice"Cancer Res.. 60. 6737-6743 (2000)
• [Publications] Kuba,K., et al.: "Kringle 1-4 of hepatocyte growth factor inhibits proliferation and migration of human microvascular endothelial cells"Biochem.Biophys.Res Commun.. 279. 846-852 (2000)
• [Publications] Parr,C., et al.: "NK4, a new HGF/SF variant, is an antagonist to the influence of HGF/SF on the motility and invasion of colon cancer cells"Int.J.Cancer. 85. 563-570 (2000)
• [Publications] Hiscox,S., et al.: "Inhibition of HGF/SF-induced breast cancer cell motility and invasion by the HGF/SF variant, NK4"Breast Cancer Res.Treat.. 1627. 1-10 (2000)
• [Publications] Nakamura,T., et al.: "Myocardial protection from ischemia/reperfusion injury by endogenous and exogenous HGF"J.Clin.Invest.. 106. 1511-1519 (2000)
• [Publications] Matsumoto,K., et al.: "Hepatocyte growth factor in renal regeneration, renal disease, and potential therapeutics"Curr.Opin.Nephrol.Hypertention. 9. 395-402 (2000)
• [Publications] Mizuno,S., et al.: "Reciprocal balance of hepatocyte growth factor and transforming growth factor-β1 in renal fibrosis in mice"Kidney Int.. 57. 937-948 (2000)
• [Publications] Sun,W., et al.: "A sensitive quantification method for evaluating the level of hepatocyte growth factor and c-met/HGF receptor mRNA in the nervous system using competitive RT-PCR"Brain Res.Protocol. 5. 190-197 (2000)
• [Publications] Beppu,K., et al.: "Elevation of serum hepatocyte growth factor concentration in patients with gastric cancer is mediated by production of from tumor tissue"Anticancer Res.. 20. 1263-1268 (2000)
• [Publications] Yamada,T., et al.: "Enhanced expression of hepatocyte growth factor by pulmonary ischemia reperfusion injury in the rats"Am.J.Respir.Crit.Care Med.. 162. 707-715 (2000)
• [Publications] Aoki,M., et al.: "Angiogenesis induced by hepatocyte growth factor in non-infarcted myocardium and infarcted myocardium : up-regulation of essential transcription factor for angiogenesis, ets."Gene Ther.. 7. 717-727 (2000)
• [Publications] Nakagami,H., et al.: "Anti-apoptotic action of hepatocyte growth factor through mitogen-activated protein kinase on human aortic endothelial cells"J.Hypertens.. 18. 1411-1420 (2000)
• [Publications] Hayashi,K., et al.: "In vivo transfer of human hepatocyte growth factor gene accelerates re-endothelialization and inhibits neointimal formation after balloon injury in rat model"Gene Ther.. 7. 1664-1671 (2000)
• [Publications] Taniyama,Y., et al.: "Potential contribution of a novel antifibrotic factor, hepatocyte growth factor, to prevention of myocardial fibrosis by angiotensin II blockade in cardiomyopathic hamsters"Circulation. 102. 246-252 (2000)
• [Publications] Sumi,T., et al.: "Specific activation of LIM-kinase 2 via phosphorylation of the threonine-505 by ROCK, a Rho-dependent protein kinase"J.Biol.Chem.. 147. 670-676 (2001)
• [Publications] Maehara,N., et al.: "NK4, a four-kringle antagonist of HGF, inhibits spreading and invasion of human pancreatic cancer cells"Br.J.Cancer. (In press). (2001)
• [Publications] Nakamura,T., et al.: "Molecular cloning and characterization of Kremen, a novel kringle-containing transmembrane protein"Biochim.Biophys.Acta.. 93513(In press). (2001)
• [Publications] Matstumoto,K., et al.: "Hepatocyte growth factor : renotropic role and potential therapeutics for renal diseases"Kid.Intem.. 59(In press). (2001)
• [Publications] Mizuno,S., et al.: "Hepatocyte growth factor suppresses interstitial fibrosis in a mouse model of obstructive nephropathy"Kidney Intern.. 59(In press). (2001)
• [Publications] Azuma,H., et al.: "Hepatocyte growth factor prevents development of chronic allograft nephropathy in an experimental rat transplant model"J.Am.Soc.Nephrol.. (In press). (2001)
• [Publications] Tsuzuki,N., et al.: "Hepatocyte growth factor reduces the infarct volume after transient focal cerebral ischemia"Neurol.Res.. (In press). (2001)
• [Publications] Ueda,H., et al.: "A potential cardioprotective role of hepatocyte growth factor in myocardial infarction in rats"Cardiovascular Res. (In press). (2001)
• [Publications] T.Takahashi, et al.: "Functional involvement of LIM-kinase in Xenopus oocyte maturation"Develop.Biol.. 229. 554-567 (2001)
• [Publications] Matstumoto,K. et al.(分担執筆): "Cancer Metastasis : Molecular & Cellular Mechanisms and Clinical Interventions"Kluwer Academic Publisher. 50 (2000)
• [Publications] Matsumoto, K. et al.(分担執筆): "Growth Factors and Their Receptors in Cancer Metastasis"Kluwer Academic Publisher (in press). (2001)