WFSI遺伝子異常症の分子病態の解明と遺伝子診断法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557012
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 谷澤 幸生 山口大学, 医学部・附属病院, 講師 (00217142)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 太田 康晴 山口大学, 医学部・附属病院, 医員(臨床) ; 竹田 孔明 山口大学, 医学部・附属病院, 医員(臨床) ; 植田 浩平 山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (50325221)
• Keywords: Wolfram症候群 / 糖尿病 / 小胞体 / 遺伝子変異 / ERストレス / 視神経萎縮

Research Abstract

Wolfram症候群は,若年発症のインスリン依存型糖尿病,視神経萎縮を主徴とし,中枢性尿崩症,聴力障害,尿路異常などを合併する常染色体劣性遺伝性疾患である.我々はその原因遺伝子を同定し,WFS1遺伝子と名付けた.WFS1蛋白は既知の蛋白と相同性がなく,その機能は不明である.WFS1は各組織に比較的ubiquitousに発現するが,組織内での発現は均一でなく,中枢神経系では大脳辺縁系の部を中心とした限られた神経細胞の細胞体及び近位樹状突起に発現される.また,細胞内では主として小胞体膜に存在する.WFS1蛋白の発現調節については,ER stress,なかでもカルシウムイオノフォアによりその発現が誘導されることを見いだした.さらにWFS1の機能を解明するために,WFS1ノックアウトマウスを作成した.現在,その表現型の解析を行っている.また,WFS1ノックアウトマウスよりWFS1-/-MEF(mouse embryonic fibroblast)を樹立し,細胞レベルでのWFS1の機能解析を進行中である.
日本人Wolfram症候群患者について,その変異の解析を進行中であるが,多くの患者に共通する,"founder mutation"は存在しない.20代で糖尿病を発症し,約7年の経過でインスリン治療に至った非定型的なWolfram症候群の患者で興味深い変異を同定し,疾患との関連を詳細に検討中である.より一般的な糖尿病の発症におけるWFS1遺伝子変異の関与について検討するため,自己抗体陰性の1型糖尿病患者21人についてWFS1遺伝子の解析を行うことにより検討した.アミノ酸置換を伴うもの6種類を含む,12種類の塩基置換を同定したが,糖尿病患者に特異的な変異は存在しなかった.1型糖尿病患者で同定された多型について,2型糖尿病患者,非糖尿病コントロールについて頻度の比較を行ったが,3群間の頻度に有意差を認めなかった.

Research Products

• [Publications] Takeda K: "WFS1 (Wolfram syndrome 1) gene product : predominant subcellular localization to endoplasmic reticulum in cultured cells and neuronal expression in rat brain"Human Molecular Genetics. 10. 477-484 (2001)
• [Publications] Okuya S: "Leptin increases the viability of isolated rat pancreatic islets by suppressing apoptosis"Endocrinology. 142. 4827-4830 (2001)
• [Publications] Tanizawa Y: "Unregulated elevation of glutamate dehydrogenase activity induces glutamine stimulated insulin secretion"Diabetes. 51(In press). (2002)
• [Publications] Emoto M: "Troglitazone Treatment Increases Plasma vascular endothelial growth factor in diabetic patients and its mRNA in 3T3-L1 Adipocytes"Diabetes. 50. 1166-1170 (2001)