ノックアウトマウスを用いたMHC領域内non-HLA遺伝子機能の解析(疾患感受性遺伝子の検索)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557013
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 松本 満 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (60221595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松島 明美 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教務員 (70116862) ; 頼田 和子 徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (60116879)
• Keywords: 主要組織適合複合体 / 疾患感受性遺伝子 / ノックアウトマウス / 生体防御機構 / 炎症

Research Abstract

主要組織適合複合体(major histocompatibility complex;MHC)領域には「自己と非自己の識別」という免疫系の基本原則に直接関わる中心的な分子の遺伝子群が存在する一方、このような機能とは直接関わらない遺伝子群が存在し、古典的なHLA遺伝子に対してnon-HLA遺伝子と呼ばれる。他方、特定のHLA型が自己免疫疾患をはじめとするおよそ200種類の疾患の疾患感受性と相関を示すことが知られているが、その本態は不明である。MHC領域に存在する疾患感受性遺伝子の解明を目指し、これまでに申請者らは、この領域に存在する3種類のnon-HLA遺伝子(lymphotoxin-α遺伝子、factor B遺伝子およびS遺伝子)の機能をノックアウトマウスを用いて明らかにし、これらの遺伝子と疾患感受性との関わりについて検討してきた。本研究では、このアプローチをさらに発展させ、多数のnon-HLA遺伝子についてノックアウトマウスを作製し、疾患感受性の本態となるnon-HLA遺伝子の同定を試みる。すなわち、lymphotoxin-β、TNF、lymphotoxin-αの3つの遺伝子がクラスターを形成して存在する領域近傍に存在するB144(LST-1)とIkB-like(IkBL)を最初の破壊遺伝子とした。現在、targeting vectorの構築を終了し、これらの遺伝子のES細胞へのtransfectionにより、IkBLについては相同組換え体を取得した。これら2つの遺伝子は発現様式と構造から、生体防御機構に深く関わり、それによって炎症を主病変とする疾患の病態形成にも関与している可能性がある。今後は、これら2種類の遺伝子ノックアウトマウスの作製に向けて、さらに作業を進めて行く。

Research Products

• [Publications] Yamada,T., et al: "Abnormal immune function of hemopoietic cells from alymphoplasia (aly) mice, a natural strain with mutant NF-κB-inducing kinase."Journal of Immunology. 165. 804-812 (2000)
• [Publications] Matsushima,A., et al.: "Essential role of NF-κB-inducing kinase and IκB-kinase α in NF-κB activation through lymphotoxin-β receptor, but not through TNF receptor-I"Journal of Experimental Medicine. 193(in press). (2001)