膠原病モデルマウスの疾患感受性遺伝子群の解析

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 能勢 眞人 愛媛大学, 医学部, 教授 (70030913)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中鶴 修一 (株)カン研究所, ゲノム研究室, 室長 ; 路 霊敏 愛媛大学, 医学部, 助手 (80304616) ; 宮崎 龍彦 愛媛大学, 医学部, 助手 (80239384)
• Keywords: ポリジーン疾患 / 膠原病 / ゲノム解析 / マイクロサテライトマーカー / リンケージ解析 / オステオポンチン / CD72 / 遺伝子多型

Research Abstract

ヒト膠原病疾患群と極めて類似した病態、病理を自然発症するMRL系マウスを用いて、個々の病的形質を規定する感受性遺伝子座とその遺伝様式を明らかにすることを目的として、今年度は以下の成果を得た。1)膠原病疾患群の個々の病理形質の感受性遺伝子座のマッピング:膠原病疾患群好発系MRLマウスと嫌発系C3Hマウスとの交配マウス群MRL/1pr x(MRL/1pr x C3H/1pr)F1(n=179)、(MRL/1pr x C3H/1pr)F2(n=266)マウスの関節炎、血管炎、腎炎、唾液腺炎の病理形質と多型マイクロサテライトマーカーにより常染色体の平均10cM断片をカバーするゲノムワイドスキャンを行い、候補染色体を同定し、さらに、感受性遺伝子座の詳細な位置について、新たに多型マーカーを加えて、リンケージ解析(association study あるいは QTL analysis)を行い、個々の病変に関わる遺伝子座を3-20cM以内にマップした。関節炎は、第15、7、2、1染色体、腎炎は4、5染色体、血管炎は、第4、3染色体、唾液腺炎は、第10、4、18、1染色体上にマップされた。2)感受性遺伝子座の特性:個々の病変は互いに異なる、複数の遺伝子座群に支配されていること、関節炎、唾液腺炎、血管炎の各遺伝子座群間は、相加性、階層性が存在すること、また、血管炎、腎炎、唾液腺炎には、共通した遺伝子座が存在することがわかった。4)候補遺伝子のcDNA多型:位置的候補遺伝子探索から、腎炎の候補遺伝子のひとつとして、B細胞のpolyclonal activationをも誘導するオステオポンティン(OPN/Eta-1)を、腎炎および血管炎が共有する候補遺伝子として、B細胞の活性化に負のシグナルを誘導する。CD72を得た。5)病理形質と病態形質の感受性遺伝子座の関連:以前我々はMRL/lprマウスの腎炎の責任蛋白がIgG3抗体であることを突き止めていたが、さらにIgG3の量的形質を支配する遺伝子座のマッピングを行った。その結果、その一つが、病理形質でマップされた腎炎の感受性遺伝子座と同じ領域にあることを見出した。

Research Products

• [Publications] Nakatsuru S,Terada M,Nishihara M,Kamogawa J,Miyazaki T,Qu WM,Morimoto K,Yazawa C,Ogasawara H,Abe Y,Fukui K,Ichien G,Ito RM,Mori: "Genetic dissection of the complex pathological manifestataions of collagen desease in MRL/1pr mice."Pathol Int. 49. 974-982 (1999)
• [Publications] Nishihara M,Terada M,Kamogawa J,Ohashi Y,Mori S,Nakatsuru S,Nakamura Y,Nose M.: "Genetic basis of autoimmune sialoadenitis in MRL/1pr lupus mice:additive and hierarchical properties on polygenic inheritance."Arthritis Rheum. 42. 2616-2623 (1999)
• [Publications] Nishimura H,Nose M,Hiai H,Minato N,Honjo T.: "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor."Immunity. 11. 141-151 (1999)
• [Publications] Ito MR,Terasaki S,Kondo E,Shiwaku H,Fukuoka Y,Nose M.: "Experimental lupus nephritis in severe combined immunodeficent (SCID) mice:remodelling of the glomerular lesions by bystander I"Clin Exp Immunol. 119(2). 340-345 (1999)
• [Publications] Nose M,Terada M,Nishihara M,Kamogawa J,Miyazaki T,Qu W-M,Mori S,Nakatsuru S.: "Genome analysis of collagen disease in MRL/1pr mice:polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations."Int J Cardiol. (in press).
• [Publications] Nose M,Nishihara M,Kamogawa J,Terada M,Nakatsuru S.: "Genetic basis of autoimmune desease in MRL/1pr mice:Dissection of the complex pathological manifestations and their susceptibil"Rev Immunogenet. (in press).
• [Publications] Nose M,Nishihara M,Fujii H.: "Lessons from MRL/1pr and related mouse models:Genetic basis of the complex pathological manifestations of collagen disease."Int Rev Immunol. (in press).
• [Publications] Lu LM,Hirai H.: "Mixed phenotype lymphomas in thymectomized (SL/KhxAKR)F1 mice."Jpn Cancer Res. 90. 1-6 (1999)
• [Publications] Lu LM,Shimada R,Higashi S,Zeng ZZ,Hiai H.: "Bone Marrow Pre-B-1(Bomb-1):A quantiative trait locus inducing bone marrou pre-B-cell expansion in lymphoma-prone SL/Kh mice."Cancer Res. 59. 2593-2595 (1999)
• [Publications] Lu LM,Shisa S,Tanuma J,Hiai H.: "Propylnitrosourea-induced T-lymphomas in LEXF RI strains of rats:Genetic analysis."British J.Cancer. 80. 855-861 (1999)
• [Publications] 伊藤美津子,小野寺健,阿部弘之,三浦正悦,能勢真人: "バルサルバ洞動脈瘤破壊に伴う大動脈弁断列にて急死した大動脈炎の一部検例"リウマチ. 39. 853-859 (1999)
• [Publications] 能勢眞人: "血管炎の遺伝要因-モデルマウスのゲノム解析-"治療学. 33. 152-156 (1999)
• [Publications] 能勢眞人: "血管炎モデルマウスのゲノム解析。"Bio Clinica. 14. 320-322 (1999)
• [Publications] 能勢眞人: "自然発症疾患モデル動物:血管炎。"Morecular Medicine. 36. 32-36 (1999)