Caspase-1/IL-18系を標的としたアレルギーの治療

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557039
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171) ; 水谷 仁 三重大学, 医学部, 教授 (30115737)
• Keywords: IL-18 / Caspase-1 / 高IgE血症 / アトピー性皮膚炎 / Caspase-1阻害剤

Research Abstract

IL-18は活性化マクロファージ内で非活性化の前駆体として産生され、Caspase-1の作用で活性型に変換された後、細胞外に分泌される。我々は、ケチランプロモーターを結合することで、皮膚のケラチノサイトに特異的にCaspase-1あるいはIL-18を発現するトランスジェニックマウスの作製に成功した。そしてこれらのTgマウスがSPFの飼育下にもかかわらず、白内障、高IgE血症、アトピー性皮膚炎(AD)を自然発症することを見出した。Caspase-1Tgマウスで認める重症アトピー症状は、Caspase-1の過剰発現が原因である。そこでこのTgマウスの皮膚を同系の野生型マウスに移植した。その結果、レシピエントマウスにADを発症させることに成功した。現在このマウスを用いて、アトピー発症の機序を解析している。今後は、Tgマウスの皮膚移植を受けたマウスにCaspase-1阻害剤を投与して、発症が阻止されるか検討する予定である。Caspase-Tgに比して、IL-18Tgの発症は遅い。そこでCaspase-TgとIL-1α/βKOを交配して、IL-1-/-CaspaseTgの作製に成功した。このマウスでは、IL-18Tgと同様に、発症が遅れた。以上の結果から、IL-18はADを誘導するのに必須であるが、IL-1はADの発症を加速させる作用があることが明らかになった。従来アトピーはアレルゲンで誘導されるTh2応答と考えられてきたが、我々の研究からマクロファージからIL-18が単独であるいはIL-1とともに過剰産生された場合に、アレルゲン非依的にのADの発症が誘導されることが明らかになった。これからも引き続きこれらのTgマウスを用いて、AD発症の機序を解明するとともに、治療法の確立を目指して研究していく予定である。

Research Products

• [Publications] Hayashi,N., et al.: "Kupffer cells from Schistosoma mansoni-infected mice participate in the prompt type 2-differentiation of hepatic T cells in response to worm antigens."J.Immunol.. 163. 6702-6711 (1999)
• [Publications] Kodama,T., et al.: "IL-18 deficiency selectively enhances allergen-induced eosinophilia in mice."J.Allergy Clin.Immunol.. 105. 45-53 (2000)
• [Publications] Tominaga,K., et al.: "IL-12 synergizes with IL-18 or IL-1 β for IFN-γ production from human T cells."Int.Immunol.. 12. 151-160 (2000)
• [Publications] Chang,J.T., et al.: "The costimulatory effect of IL-18 on the induction of antigen-specific IFN-γ production by resting T cells is IL-12 dependent and is mediated by up-regulation of the IL-12 receptor β2 submit."Eur.J.Immunol.. 30. 1113-1119 (2000)
• [Publications] Yamanaka,K., et al.: "Skin-specific caspase-1 transgenic mice show cutaneous apoptosis and pre-shock condition with a high serum level of IL-18."J.Immunol.. 165. 997-1003 (2000)
• [Publications] Yoshimoto,T., et al.: "IL- 18 induction of IgE : dependence on CD4^+T cells, IL-4 and STAT6."Nature Immunol.. 1. 132-137 (2000)
• [Publications] Okamura,H., et al.: "The Cytokine Reference (Oppenheim,J.J., et al.eds.)"Academic Press. 14 (2000)
• [Publications] Nakanishi,K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses."Annual Reviews. 52 (2000)