Caspase-1/IL-18系を標的としたアレルギーの治療

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557039
• Research Institution: HYOGO COLLEGE OF MEDICINE
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914)
• Keywords: IL-18 / Caspase-1 / IL-18Tg / Caspase-1Tg / アトピー性皮膚炎(AD)

Research Abstract

IL-18は前駆体で作られCaspase-1で切断されで活性型となる。我々はCaspase-1を皮膚ケラチノサイトに特異的に発現させたCaspase-1トランスジェニックマウス(Tg)を作製した。更に、皮膚ケラチノサイトにIL-18を特異的に発現させたIL-18Tgを作製した。Caspase-1Tgは生後8週頃からアトピー性皮膚炎(AD)様症状を呈した。一方、IL-18Tgは生後6ケ月頃からAD様症状を呈した。従って、Caspase-1Tgは急性ADの、一方、IL-18Tgは慢性ADのモデルマウスと考えられた。いずれのTgも、SPFで飼育されているにもかかわらずADを発症することから、アレルゲンあるいは特異的IgEの関与なしに、ADを発症することが予想された。そこでSTAT6欠損マウスと交配して、STAT6を欠損したCaspase-1Tgを作製した。このマウスでは、親のCaspase-1Tg同様血清中のIL-18値は著明に上昇していたが、IgE産生は完全に抑制されていた。しかしAD発症は全く抑制されなかった。次にIL-18を欠損したCaspase-1Tgを作製した。このマウスは血清中にIL-18を全く検出できなかった。IgE値は親のCaspase-1Tgの約1/4に減少した。このマウスではADの発症は全く認められなかった。この結果からADの発症にIL-18が必須であること、AD発症にIgE産生は必ずしも必要でないことが明らかになった。IL-1を欠損したCaspase-1Tgを作製したところ、ADの発症は遅れ、IL-18Tgと同様に生後6ヶ月頃に著明なAD症状を呈した。以上の実験結果から、IL-18はアレルゲンあるいはIgE非依存的にADを発症させること、IL-1はその発症を促進させることが明らかとなった。今後は、IL-18の産生をCaspase-1の阻害剤を用いて抑制すること、あるいはIT-18の活性を中和抗体を用いて抑制することで、ADの発症を抑制することが可能か否かを明らかにする。

Research Products

• [Publications] Seki, E., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 selection from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β"J.Immunol.. 166. 2651-2657 (2001)
• [Publications] Naka, T., et al.: "SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling)-/SSI (STAT induced STAT Inhibitor)-1-defficient hepatic NKT cells participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-γ and IL-4 signaling in vivo"Immunity. 14. 535-545 (2001)
• [Publications] Itoi, H., et al.: "Fas ligand-induced caspase-1-dependent accumulation of interleukin (IL)-18 in micewith acute graft-versus-host disease"Blood. 98. 235-237 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga"Int.Arch.Allergy Immunol.. 125. 236-240 (2001)
• [Publications] Adachi, K., et al.: "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and Toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism"J.Immunol.. 167. 5928-5934 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annu. Rev. Immunol.. 19. 423-474 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Cytokine Therapeuticx in Infectious Diseases (Holland, S.M.eds.)"Lippincott Williams & Wilkins. 26 (2001)