心不全進展におけるエンドセリンの関与の解明に関する分子薬理学的検討と新治療法開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557047
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 櫻井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055) ; 後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• Keywords: エンドセリン / 心不全 / 心筋保護 / 分子生物学 / 分子薬理学 / 心臓血管作動性物質 / 不全心筋

Research Abstract

心臓においてエンドセリン(ET)-1は、心筋肥大促進作用や細胞傷害作用を有し、これらはGタンパクを介したイノシトールリン酸代謝の促進、MAPKの活性化、Ca^<2+>流入の増大などの細胞内情報伝達系を介する。不全心筋ではET-1の産生が増大し、ET受容体拮抗薬は心不全動物の死亡率を著明に改善する。不全心筋にて各種の心筋遺伝子の発現が変化しており、これらが心不全の進展に関与していると考えられる。心不全ラットにて左室におけるCa^<2+>調節蛋白(リアノジンレセプターと心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase)の遺伝子の発現は減少していたが、ET拮抗薬はそれらを改善した。ゆえに、不全心筋にて細胞内Ca^<2+>調節が異常になるが、ET拮抗薬はこの異常を分子レベルから改善し心不全を改善していることが示唆される。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。不全心筋におけるET-1遺伝子の著明な発現増大には、いくつかのメカニズムが関与する。心筋において、転写因子であるGATA-4/5/6が発現しており、これらの関与が考えられる。また、不全心筋では脂肪酸代謝障害によりエネルギー不足状態にあり、その代償として解糖系酵素群の遺伝子発現を増大させる転写因子であるhypoxia-inducible factor(HIF)-1αが誘導される。ET-1遺伝子5'上流にはHIF-1αの認識配列が存在する。種々の実験により、不全心筋におけるエネルギー産生障害が、HIF-1αの誘導を介してET-1発現を転写レベルで亢進させて心不全を悪化させる分子メカニズムが存在することが判明した。これらの研究成果にて、心不全において、ET-1をターゲットとする全く新しい核酸医薬の開発の可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Kakinuma Y., Miyauchi T., et al.: "Novel molecular mechanism of increased myocardial endothelin-1 expression in the failing heart involving the transcriptional factor hypoxia-inducible factor-2x induced for myocardial energy metabolism"Circulation. vol.103. 2387-2394 (2001)
• [Publications] Suzuki T., Miyauchi M.: "A novel pharmacological action of ET-1 to prevent the cytotoxicity of doxorubicin in cardiomyocytes"American Journal of Physiology. vol.280. R1399-R1406 (2001)
• [Publications] Yuki K., Miyauchi T., et al.: "Endothelin-1 production is enhanced by rotenon, a mitochondrial complex I inhibitor, in cultured rat cardiomyocytes"Journal of Cardiovascular Pharmacology. vol.38. 850-858 (2001)
• [Publications] Iwasa S., Fan J., Miyauchi T., et al.: "Blockade of endothelin receptors reduces diet-induced hypercholesterolemia and atheroscrelosis in apolipoprotein E-deficient mice"Pathobiology. vol.69. 1-10 (2001)
• [Publications] Maeda S., Miyauchi T., et al.: "Effects of exercise training of 8 weeks and detraining on plasma levels of endothelium-derived factors, endothelin-2 and nitric oxide, in healthy young humans"Life Sciences. vol.69. 1005-1016 (2001)
• [Publications] Iemitsu M., Miyauchi T., et al.: "Physiological and pathological cardiac hypertrophy induce different molecular phenotypes in the rat"American Journal of Physiology. vol.281. R2029-R2036 (2001)
• [Publications] 前田清司, 酒井俊, 宮内卓: "心臓における生命現象の分子生物学(小室一成編)"メディカルレビュー社. 242 (2001)