心筋炎・拡張型心筋症(慢性心筋炎)および高安動脈炎に対する特異的免疫療法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557048
• Research Institution: University of Tokyo
• Principal Investigator: 世古 義規 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30240708)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三崎 義堅 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60219615) ; 山本 一彦 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80191394)
• Keywords: myocarditis / dilated cardiomyopathy / Takayasu Arteritis / immunotherapy / T-cell receptor / costimulatory molecule / TNF receptor / ligand superfamily

Research Abstract

(1)心筋炎・拡張型心筋症(慢性心筋炎)の心筋組織内浸潤T細胞のT細胞レセプター(TCR)のclonalityの解析:SSCPにてVβはoligoclonalで、その約40%のcloneが異なる3部位に共通であり、そのさらに約40%が末梢血中でもexpandしていた。以上より、病態にprimaryの役割を果たすT細胞cloneを末梢血中から分取することにより、それらが認識する抗原を同定できる可能性が示された。(2)急性・慢性心筋炎におけるT細胞を介する心筋障害に重要なcostimulatory moleculeの同定: (A)マウスの急性心筋炎においてTNF receptor /ligand superfamilyのcostimulatory moleculeについて解析したところ、CD30L,4-1BBL,Fasは心筋炎によって心筋細胞上に発現誘導され、抗4-1BBL抗体、抗FasL抗体により心筋障害は有意に抑制されたことから4-1BB/4-1BBL,Fas/FasLの経路は少なくともマウスのウイルス性心筋炎の心筋障害に重要な役割を果たしていると考えられた。(B)急性心筋炎・拡張型心筋症(慢性心筋炎)患者においてもCD27L,CD30L,OX40L,4-1BBLが心筋細胞上に発現誘導されており、また少なくとも一部の浸潤細胞がそれらのcounterpartを発現していたことから、ヒトの心筋炎の心筋障害においてもこれらのcostimulatory moleculeが何らかの役割を果たしている可能性が示唆された。(3)高安動脈炎の血管組織内浸潤T細胞のT細胞レセプター(TCR)のclonalityの解析:(A)SSCPにより浸潤αβ型T細胞のTCR cloneはoligoclonalであり、大動脈壁組織の異なる2箇所における発現がほぼ一致したことから、特定のcloneが何らかの特定の抗原を認識して浸潤し細胞障害を起こしていることが示唆された。(B)浸潤γδ型T細胞においてもαβ型T細胞と同様、TCR repertoireはoligoclonalであった。(4)高安動脈炎におけるcostimulatory moleculeの解析:TNF receptor/ligand superfamilyの中でも特に4-1BB/4-1BBLやFas/FasLを介する経路の血管障害への関与が示唆された。

Research Products

• [Publications] Takahashi N,Seko Y,Azuma M,Yagita H,Okumura K,Yazaki Y: "Evidence of cell-mediated cardiac myocyte injury involved in the heart failure of a patient with progressive systemic sclerosis."Jpn Circ J. 63. 68-72 (1999)
• [Publications] Seko Y,Takahashi N,Yagita H,Okumura K,Azuma M,Yazaki Y: "Effects of in vivo administration of anti-B7-1/B7-2 monoclonal antibodies on the survival of mice with chronic ongoing myocarditis caused by coxsackievirus B3."J Pathol. 188. 107-112 (1999)
• [Publications] Seko Y,Takahashi N,Oshima H,Shimozato O,Akiba H,Kobata T et al: "Expression of tumor necrosis factor (TNF) receptor/ligand superfamily costimulatory molecules CD40, CD30L, CD27L, and OX40L in murine hearts with chronic ongoing myocarditis caused by coxsackievirus B3."J Pathol. 188. 423-430 (1999)
• [Publications] Seko Y: "Takayasu arteritis : Insights into immunopathology."Jpn Heart J. 41. 15-26 (2000)
• [Publications] Imai Y,Harada T,Yamada H,Kurihara H,Seko Y,Yamazaki T,Komuro I et al: "Left cervical aortic arch with aortic coarctation and saccular aneurysm."Jpn Circ J. 64. 544-546 (2000)
• [Publications] Seko Y,Takahashi N,Tada Y,Yagita H,Okumura K,Nagai R: "Restricted usage of T-cell receptor Vγ-Vδ genes and expression of costimulatory molecules in Takayasu's arteritis."Int J Cardiol. 75. S77-S83 (2000)
• [Publications] 世古義規: "内科治療のグローバルスタンダード"「心筋炎、心膜炎」臨床医. Vol.26増刊号. 26:142-145 (2000)
• [Publications] 世古義規: "「心筋炎」(新内科治療ガイド)"文光堂. 639-642 (1999)
• [Publications] 世古義規: "「大動脈炎症候群」(新内科治療ガイド)"文光堂. 668-669 (1999)
• [Publications] 世古義規: "「高安動脈炎の血管障害における免疫学的機序」(特集:免疫異常から見たリウマチ性疾患の臓器病変)リウマチ科"科学評論社. 21(6):602-612 (1999)
• [Publications] 世古義規: "「心筋炎」(循環器疾患 最新の治療 2000-2001)"南江堂. pp143-147 (1999)
• [Publications] 世古義規: "「細胞性免疫と心不全」(実験室からベッドサイドへ)Cardiologist"三輪書店. 4(12):823-831 (1999)
• [Publications] 世古義規: "「高安動脈炎の免疫学的機序」内科 第85巻第5号 (特集:血管医学の展開)"南江堂. 2000;85:947-953 (2000)
• [Publications] 世古義規: "「高安動脈炎における細胞性免疫機序」(特集:川崎病-第24回近畿川崎病研究会)"ライフサイエンス・メディカ. 20:1444-1449 (2000)
• [Publications] Seko Y: "Takayasu's arteritis : pathogenesis, in Inflammatory Diseases of Blood Vessels"Marvel Dekker,Inc (in press).