2000 Fiscal Year Annual Research Report
コレステロール逆転送賦活による動脈硬化治療法の開発
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11557054
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| Research Institution | Osaka University Graduate School of Medicine |
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Principal Investigator |
酒井 尚彦 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80294073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 賢一 大阪大学, 医学系研究科, 助手
船橋 徹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60243234)
山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (60243242)
荒金 克己 富士レビオ(株), 中央研究所・医薬第8研究室, 研究員
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| Keywords | 動脈硬化 / コレステロール逆転送 / タンジール病 / 高比重リポ蛋白(HDL) / コレステロールエフラックス / cdc42 |
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| Research Abstract |
平成12年度は昨年度に我々がタンジール病(Tangier Disease:TD)細胞において発現が低下していることを見いだした低分子量G蛋白であるcdc42とコレステロール引き抜き(efflux)との関係を検討した。cdc42のdominant negative(cdc42DN)とdominant active(cdc42DA)の両フォームを作製し、MDCK細胞に遺伝子導入してeffluxを検討すると、cdc42DNを導入した細胞においてはeffluxが低下し、cdc42DAを導入した細胞においてはeffluxが増加した。このことよりcdc42がeffluxに関与する細胞内分子であることが明らかとなった。また、TD患者皮膚線維芽細胞においてはeffluxの低下と共にFRAP(fluorescence recovery after photobleaching)にて観察した脂質の細胞内挙動に異常が存在し、このことがeffluxの低下と関連する可能性が考えられた。このTD患者の皮膚線維芽細胞にアデノウィルスを用いてcdc42DAを導入するとeffluxおよび脂質の細胞内挙動が改善されたことより、TDにおける病態にcdc42が深く関与していると考えられた。cdc42には種々のeffector分子が存在するが、この中で細胞内骨格(アクチンフィラメント)の形成に関与するN-WASPがcdc42の下流でeffluxに関与していることも明らかにした。さらに、cdc42の低下は高齢者から得られた皮膚線維芽細胞および継代を繰り返した細胞においても低下しており、加齢に伴うeffluxの低下とそれに伴う動脈硬化との関連も示唆された。
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[Publications] Lambert G,Sakai N, et al.: "Analysis of glomerulosclerosis and atherosclerosis in lecithin cholesterol acyltransferase deficient mice"J Biol Chem. (in press).
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[Publications] Nagano M, et al.: "A point mutation (-69 G to A) in the promoter region of cholesteryl ester transfer protein gene in Japanese hyperalphaliponroteinemic subjects"Arterioscler Thromb Vasc Biol. (in press).
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[Publications] Zhang Z, et a;.: "Expression of cholesteryl ester transfer protein in human atherosclerotic lesions and its implication of the reverse cholesterol transport"Atherosclerosis. (in press).
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[Publications] Miyaoka K,Kuwasako T, et al.: "CD36 deficiency associated with insulin resistance"Lancet. 357. 686-687 (2001)
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[Publications] Hirano K, et al.: "Pros and cons of inhibiting CETP"Curr Opin Lipidol. 11. 589-594 (2000)
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[Publications] Hirano K, et al.: "Decreased expression of a member RhoGTPases family, Cdc42Hs, in cells from Tangier disease. -The small G protein may play a role in cholesterol efflux from the cells"FEBS letter. 484. 275-279 (2000)
