2000 Fiscal Year Annual Research Report
覚醒レベル向上を目指した抗てんかん薬の開発に関する研究
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11557059
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
飯沼 一宇 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80004927)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増田 義信 大日本製薬(株), 創薬研究所, 主任研究員
横山 浩之 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (40271952)
萩野谷 和裕 東北大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00208414)
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| Keywords | PTZキンドリング / メチルヒスタミン / ヒスタミンH3受容体 |
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| Research Abstract |
ヒスタミンはそれ自身が覚醒アミンであり、かつ抗けいれん作用を持つ。本研究の目指すところは、ヒスタミンの中枢神経からの放出を促すことにより、けいれんを抑制し、かつ覚醒度を保たせようとすることである。一方、ヒスタミンH3受容体はヒスタミン放出を制御している。すなわち、H3受容体にヒスタミンが結合するとヒスタミン放出を抑制するように働く。
まず、けいれん誘発物質であるペンチレンテトラゾール(PTZ)のマウスへの腹腔内連続投与により、全般てんかんモデルの作成を行った。ICRマウスへのPTZ 40mgの腹腔内連続投与でけいれんのステージが次第に強くなり、約25日で全般けいれんが起こることが確認された。PTZの用量を変化させると、用量依存性に全般けいれんの形成が促進され、けいれんステージの進行も早くなった。これらの研究は平成11年度に完成した。
次に、ヒスタミンH3受容体の性質を検討することにした。H3受容体アゴニストであるメチルヒスタミン5mg(n=10)および10mg(n=6)を腹腔内に投与し、PTZ連続投与による全般けいれんの形成過程を観察した。この結果、全般けいれんの形成はメチルヒスタミンの投与により、約8日で100%のマウスがステージ5を完成した。形成に要する期間も短縮し、投与からけいれん発現までの時間も短縮し、けいれん持続時間も延長した。これらの諸要素は10mg投与のマウスの方がより促進され、用量依存性を示した。
このことは、H3受容体を介して全般けいれんの形成が促進されていることを示している。
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