遺伝子治療における外来遺伝子産物に対する免疫寛容誘導法の開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557066
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90212563)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684) ; 大山 学 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10255424) ; 西川 武二 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50051579) ; 鈴木 春巳 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70235985)
• Keywords: 遺伝子治療 / 遺伝性皮膚疾患 / 免疫寛容 / 自己免疫 / モデルマウス / ノックアウトマウス / 経口免疫 / 経鼻免疫

Research Abstract

様々な遺伝性疾患が多い皮膚科領域において、遺伝子診断が現実のものとなり、遺伝子診断による出生前診断が実際に施行されるようになり、基礎医学での成果が臨床還元されるようになってきた。現在では次のステップとして、遺伝的な欠損を根本的に治す治療法の開発が待ち望まれている。遺伝子治療を現実のものとするためには、効率のよい遺伝子導入法、持続性のある遺伝子発現法の開発など遺伝子発現そのものに関しても様々な問題が存在する。しかし、あまり取り上げられていない問題として、外来から導入した遺伝子産物に対する免疫応答の問題がある。すなわち、常染色体劣性の遺伝病の場合、責任遺伝子産物(特に、細胞外構成蛋白の場合)が個体発生の段階から欠損しているため、免疫系の発生分化する過程において、免疫系はその蛋白に出会っていない。従って、その蛋白に対する免疫寛容が成立していない。遺伝子欠損による症状を是正するために、外来から正しい遺伝子を導入する遺伝子治療を施行した場合、個体は即座にその遺伝子産物を異物とみなして免疫応答をすることが考えられる。本研究の目的は、遺伝子治療により新たに発現させた蛋白に対する効率の良い免疫寛容誘導法を開発することにある。本年度は、Naked DNA Injection法により、Dsg3発現ベクターを表皮に導入したところ、Dsg3に対する抗体産生が認められることが、ELISA法、免疫ブロット法により確認された。また、経口免疫寛容導入のための組換え抗原を作成した。次年度には、経口投与ならびに経鼻投与などによる免疫寛容導入法を試みる。

Research Products

• [Publications] Mahoney MG,Wang Z,Rothenberger KL,Koch PJ,Amagai M,Stanley JR.: "Explanation for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris"J Clin Invest. 103. 461-468 (1999)
• [Publications] Amagai M: "Autoimmunity against desmosomal cadherins in pemphigus"J Dermatol Sci. 2 0. 92-102 (1999)
• [Publications] Ishii K,Amagai M,Komai A,et al.: "Desmoglein 1 and desmoglein 3 are the target autoantigens in herpetiform pemphigus"Arch Dermatol. 135. 943-947 (1999)
• [Publications] Nishifuji K,Amagai M,Kuwana M,Iwasaki T,Nishikawa T: "Detection of antigen-specific B cells in patients with pemphigus vulgaris by enzyme-linked immunospot(ELISPOT)Assay:requirement of T cell collaboration for autoantibody production"J Invest Dermatol. 114. 88-94 (2000)
• [Publications] Proby CM,Ohta T,Suzuki H,et al.: "Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen-specific B cells in pemphigus vulgaris"Br J Dermatol. (in press). (2000)
• [Publications] Amagai M,Tsunoda K,Suzuki H,Nishifuji K,Koyasu S,Nishikawa T: "Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model of pemphigus"J Clin Invest. (in press). (2000)
• [Publications] Amagai M: "Advances in pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris"In D.Dyall-Smith&Marks(Eds.),Dermatology at Millennium;Proceeding of 19th World Congress of Dermatology New York:Parthenon Publishing. 812 (1999)