2000 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子治療における外来遺伝子産物に対する免疫寛容誘導法の開発
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11557066
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90212563)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
大山 学 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10255424)
西川 武二 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50051579)
鈴木 春巳 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (70235985)
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| Keywords | 遺伝子治療 / 遺伝性皮膚疾患 / 免疫寛容 / 自己免疫 / モデルマウス / ノックアウトマウス / 経口免疫 / 経鼻免疫 |
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| Research Abstract |
各種遺伝性疾患に対して、遺伝的な欠損を根本的に治す治療法の開発が待ち望まれている。遺伝子治療を現実のものとするためには、効率のよい遺伝子導入法、持続性のある遺伝子発現法の開発などともに、外来から導入した遺伝子産物に対する免疫応答の問題がある。すなわち、常染色体劣性の遺伝病の場合、責任遺伝子産物(特に、細胞外構成蛋白の場合)が個体発生の段階から欠損しているため、免疫系の発生分化する過程において、免疫系はその蛋白に出会っていない。従って、その蛋白に対する免疫寛容が成立していない。遺伝子欠損による症状を是正するために、外来から正しい遺伝子を導入する遺伝子治療を施行した場合、個体は即座にその遺伝子産物を異物とみなして免疫応答をすることが考えられる。本研究の目的は、遺伝子治療により新たに発現させた蛋白に対する効率の良い免疫寛容誘導法を開発することにある。デスモゾーム構成蛋白であるDsg3欠損マウスを皮膚遺伝病のモデルとして用いて、Dsg3の遺伝子治療を試み、その際に認められるDsg3に対する免疫応答を検討した。Naked DNA Injection法により、Dsg3発現ベクターを表皮に導入したところ、Dsg3に対する抗体産生が認められることが、ELISA法、免疫ブロット法により確認された。この免疫応答を抑制するために、組換えDsg3蛋白を経口投与し、経口免疫寛容導入を試みている。また、初期の免疫応答を抑制するために、抗CD40リガンド抗体が有用である基礎データを得ることができた。次年度は、Dsg3の遺伝子治療によるDsg3に対する免疫応答を抑制する方法を確立する。
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[Publications] Amagai M,Tsunoda K,Suzuki H,Nishifuji K,Koyasu S,Nishikawa T: "Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model of pemphigus."J Clin Invest. 105. 625-631 (2000)
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[Publications] Wu H, Wang ZH,Yan A,Lyle S,Fakharzadeh S,Wahl JK,Wheelock MJ,Ishikawa H,Uitto J,Amagai M,Stanley JR: "Protection against pemphigus foliaceus by desmoglein 3 in neonates."N Eng J Med. 343. 31-35 (2000)
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[Publications] Futei Y,Amagai M,Sekiguchi M,Nishifuji K, Fujii Y,Nishikawa T: "Conformational eptiope mapping of desmoglein 3 using domain-swapped molecules in pemphigus vulgaris."J Invest Dermatol. 115. 829-834 (2000)
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[Publications] Amagai M,Matsuyoshi N,Wang ZH,Andl C,Stanley JR: "Toxin in bullous impetigo and staphylococcal scalded skin syndrome targets desmoglein 1."Nature Medicine. 6. 1275-1277 (2000)
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[Publications] Hanakawa Y,Amagai M,Shirakata Y,Sayama K,Hashimoto K: "Different effects of dominant negative mutants of desmocollin and desmoglein on the cell-cell adhesion of keratinocytes."J Cell Sci. 113. 1803-1811 (2000)
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[Publications] Proby CM,Ohta T,Suzuki H,Koyasu S,Gamou S,Shimizu N,Wheelcok MJ,Nishikawa T,Amagai M: "Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen-specific B cells in pemphigus vulgaris."Br J Dermatol. 142. 321-330 (2000)
