ペプチド性細胞機能制御物質の合成と医薬品素材としての開発研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557171
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 濱田 康正 千葉大学, 薬学部, 教授 (90117846)
• Keywords: 環状ペプチドGE3 / ポリオキシペプチン / 細胞周期阻害 / アポトーシス / Sharplessの不斉ジヒドロキル化反応 / Sharpless不斉エポキシ化反応

Research Abstract

本研究では相互に関連した2種天然有機化合物である細胞周期阻害活性環状ペプチドGE3とアポトーシス誘起活性環状ペプチドポリオキシペプチンの全合成研究を行うと共に同族体の合成を通して新しい作用機作を持つ抗癌剤の創製を目指している。GE3は協和発酵のグループにより放線菌から発見(1997)された環状ヘキサペプチドで細胞周期のG1期からS期への進行を制御する転写制御因子E2Fを阻害し,強い抗細胞活性(IC50=1〜20nM)を示す。in vivoで人すい肺癌に対して抗癌作用を示すことが報告されている。また,ポリオキシペプチンは梅沢らにより放線菌から単離(1998)された環状ヘキサペプチドで人すい肺癌細胞に作用してアポトーシスを誘起する。本年度はGE3とポリオキシペプチンのポリケチド部分の立体選択的合成法の開発を行った。GE3とポリオキシペプチンのポリケチド側鎖の共通部分C1-C4はチグリン酸のベンジルエステルに対するSharplessの不斉ジヒドロキル化反応を用いることにより、3工程通算67%でその合成に成功した。C5C14部分は4つの不斉炭素を2度の不斉補助基を用いたアルドール反応により構築後、両フラグメントのカップリングをアルドール反応により行った。その後、官能基変換および保護基の除去によりGE3のポリケチド側鎖部分をの合成を完了した。ポリオキシペプチンのポリケチド部分は酒石酸を不斉源とするSharpless不斉エポキシ化反応、続いての有機銅試薬による位置選択的なオキシラン環の開環により3つの不斉中心が導入されたジオール体の合成に成功した。現在、C1-C4部分とのカップリングによるポリケチド部分の完成を検討中である。