1999 Fiscal Year Annual Research Report
MAPキナーゼ系を構成するシグナル分子を標的とした細胞機能物質の開発
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11557185
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
河野 通明 長崎大学, 薬学部, 教授 (00027335)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 功啓 九州大学, 有機化学基礎研究センター, 教授 (60026309)
河野 功 長崎大学, 薬学部, 教授 (20038607)
星野 理香 長崎大学, 薬学部, 助手 (60315265)
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| Keywords | MAPキナーゼカスケード / MAPキナーゼ / MAPキナーゼキナーゼ / シグナル分子 / 特異的阻害剤 / 抗がん剤 / 抗炎症剤 / フラボン |
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| Research Abstract |
1.今年度は特にERK-MAPキナーゼ系遮断薬に注目し、まずERK-MAPキナーゼ系の特異的遮断が実際に「制癌」につながる可能性を検討する目的で、様々な癌細胞の増殖性に対するMEK阻害剤、PD98059の影響を調べた。その結果、PD98059はERK-MAPキナーゼ系が恒常的に活性化されている癌細胞株に対して選択的に、その増殖をほぼ完全に抑制することを見出した。周期動態の解析より、上記癌細胞においてはPD98059添加24時間でほぼ完全なG1期停止、48時間以降ではDNA含量の少ないSub-G1細胞の出現を認め、さらに96時間後ではアポトーシスに特徴的な核の分断化、クロマチンの凝縮、さらに核DNAのヌクレオソ-ム単位への断片化を確認した。PD98059はヒト二倍体繊維芽細胞に対してもある程度の増殖阻害作用を示したが、それは薬物の除去によって速やかに回復し、またアポトーシス様細胞の出現は決して認められなかった。これらの結果は、ERK-MAPキナーゼ活性が顕著に上昇している癌細胞に対して、それを特異的遮断する薬剤が実際に「制癌」につながる可能性を示唆するものである。
2.茶葉より単離した種々のエピガロカテキンについてERK-MAPキナーゼ系、p38MAPキナーゼ系への影響を調べたが、現時点ではそれらを選択的に阻害する物質を見出すに至っていない。
3.MEK阻害剤、PD98059の基本骨格をもとにして様々な誘導体を合成し、それらのMEK阻害活性を調べた。その結果、2-(2-amino-3-methoxyphenyl)thiochromone、2-(2-amino-3-chlorophenyl)thiochromone等のチオフラボン誘導体において、PD98059に比して有意に高いMEK阻害活性を認めている。
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[Publications] Hoshino,R.: "Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors"ONCOGENE. 18巻. 813-822 (1999)
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[Publications] Iwasaki,S: "Specific activation of the p38 Mitogen-activated protein kinase signaling pathway and induction of neurite outgrowth in PC12 cells by bone morphogenetic protein-2"J.Biol.Chem.. 274巻. 26503-26510 (1999)
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[Publications] Hattori,A: "Bone morphogenetic protein-2 promotes survival and differentiation of striatal GABAergic neurons in vitro in the absence of glial cell proliferation"J.Neurochem.. 72巻. 2264-2271 (1999)
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[Publications] Fuji,K: "Synthesis of extremely simplified compounds possessing the key phamacophore units of taxol,phenylisoserine and oxetane moieties"Chem.Pharm.Bull.. 47巻. 1334-1337 (1999)
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[Publications] 星野理香: "ヒト癌細胞におけるMAPキナーゼ系の異常とその制御"生化学. 72巻(印刷中). (2000)
