分子軌道法とニューラルネットワークを基盤とした薬物吸収予測システムの開発

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11557192
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋田 充 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20135594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 富義 京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (30243041)
• Keywords: 経皮吸収 / 構造動態相関解析 / 分子軌道法 / ニューラルネットワーク / 重回帰分析 / 皮膚拡散モデル

Research Abstract

医薬品に対する社会のニーズが多様化かつ高度化していく中で、その開発においても薬物の分子設計から最終的な製剤設計までを論理的かつ合理的に遂行することが強く意識されている。そのためには、過去に蓄積されてきた膨大なデータを情報科学的に処理し、体系化することが必要である。そこで、本研究では、申請者のグループが精力的に研究を行ってきた薬物経皮吸収に焦点を絞って、分子軌道法を利用した薬物分子構造/物性の解析とニューラルネットワークを応用した構造/物性/動態の解析に基づき全く新しい経皮吸収予測法の開発を試みた。まず、文献的にヒト角質層透過性が報告されている種々の薬物に対して、分子軌道計算により構造最適化を行い、これら薬物の物性パラメータを計算した。重回帰分析法により解析した結果、計算された物性パラメータの中でも、双極子モーメント、分極率および原子電荷が皮膚透過性と関連性が深いことが見出された。そこで、これらのパラメータと皮膚透過性との関係をニューラルネットワークによって解析した結果、重回帰分析法に比べ遥かに精度の高い予測が可能となることが示された。また、種々分子構造の異なる薬物を無作為に選んで経皮吸収を測定し、皮膚の解剖学的特性を考慮に入れた皮膚拡散モデルに基づく解析を通じて、各薬物の分配および拡散に関するパラメータを抽出する作業を行っている途中であり、来年度はこの結果を解析し、皮膚透過素過程のレベルで動態予測が可能な総合的モデルへと発展させる予定である。

Research Products

• [Publications] Noritaka Seko: "Theoretical analysis of the effect of cutaneous metabolism on skin permeation of parabens based on a two-layer skin diffusion/metabolism model"Biological and Pharmaceutical Bulletin. 22(3). 281-287 (1999)
• [Publications] Xinan Wu: "Deconvolution analysis for absorption and metabolism of aspirin in microcapsules"Biological and Pharmaceutical Bulletin. 22(11). 1212-1216 (1999)
• [Publications] Shin Nakajima: "Intratumoral pharmacokinetics of oligonucleotides in tissue-isolated tumor perfusion system"Antisense and Nucleic Acid Drug Development. (in press).