2000 Fiscal Year Annual Research Report
外因性内分泌かく乱物質による輸送・代謝を中心とする生体防御系(解毒機構)への影響
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11557200
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
村上 照夫 広島大学, 医学部, 助教授 (20136055)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 純也 広島大学, 医学部, 助手 (20301301)
高野 幹久 広島大学, 医学部, 教授 (20211336)
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| Keywords | 内分泌かく乱物質 / P-糖蛋白質 / チトクロームP4503A / エストラジオール / タモキシフェン / トリブチルスズ / ステロイドホルモン |
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| Research Abstract |
本研究では生体防御機構(P-糖蛋白質(P-gp),チトクロームP450(CYP)3A代謝系)に及ぼす内分泌かく乱物質の影響について検討を進めている。本年度は(1)四塩化炭素誘発肝障害ラットおよびグリセロール誘発腎障害ラットにおけるP-gpの発現と機能の解析、(2)外因性内分泌かく乱物質の基準物質ともいえるestradiolおよびtamoxifen(エストロゲン受容体の結合阻害剤)のラット肝CYP3A活性への影響、(3)ラット肝P-gp/CYP3A活性に及ぼす外因性内分泌かく乱物質トリブチルスズの影響、などについて検討し以下の知見を得た。
(1)肝・腎障害ラットにおいて標的障害部位におけるP-gp発現は亢進すること、一方、生体のP-gp機能は標的部位のみならず全身的に低下し、内因性P-gp関連化合物、コルチコステロンの血漿中濃度が上昇していることを示した(論文発表)。
(2)Estradiolを雌雄ラットの生後4日目から3日間腹腔内投与し、雄の肝CYP3A活性は6週齢以降、雌では4週齢以降上昇し、その影響は雌ラットで顕著であること、一方、tamoxifen投与では雌雄ラットとも変化しないことを示した(論文作成中)。
(3)トリブチルスズを思春期の雄ラット(7週齢)に投与し、肝P-gp機能が亢進し、また肝CYP3A活性が変動(低投与量で亢進、高投与量で低下)することを示した(研究継続中)。
その他、種々内分泌かく乱物質のP-gp機能に及ぼす影響をLLC-GA5-COL150細胞を用いたinvitro取り込み実験で検討している(研究継続中)。
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[Publications] Tetsu Kajikawa: "Role of P-glycoprotein in ocular clearance of rhodamine 123 in rabbits"Pharmaceutical Research. 17・4. 479-481 (2001)
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[Publications] Yoshiki Shiraishi: "Effect of cisplatin on H^+ transport by H^+-ATPase Na^+/H^+ exchanger in rat renal brush-border membrane"Life Science. 67. 1047-1058 (2000)
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[Publications] Zhao-Hui Huang: "Expression and function of P-glycoprotein in rats with glycerol-induced acute renal failure"Europian Journal of Pharmacology. 406. 453-460 (2000)
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[Publications] Ryoko Yumoto: "Pharmacokinetic interaction of cytochrome P4503A-related compounds with rhodamine 123, a P-glycoprotein substrate, in rats pretreated with dexamethasone"Drug Metabolism and Disposition. 29・2. 145-151 (2001)
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[Publications] Zhao-Hui Huang: "Expression and function of P-glycoprotein in rats with carbon tetrachloride-induced acute hepatic failure"Journal if Pharmacy and Pharmacology. (2001)
