1999 Fiscal Year Annual Research Report
Death receptor によるアポトーシス誘導及びNF-kB活性化機構の解析
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11660077
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
片岡 孝夫 東京工業大学, 生命理工学部, 助手 (20242307)
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| Keywords | Fas / Death receptor / NF-kB / Caspase-8 / ICAM-1 / ペニシリン酸 / SRC2 / E73 |
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| Research Abstract |
ヒトB細胞リンパ腫Raji細胞においてペニシリン酸は可溶性Fasリガンドで誘導したアポトーシスを阻害した。ペニシリン酸はFasへのFADDやCaspase-8の会合(DISC複合体形成)を阻害しなかった。しかしながらペニシリン酸はDISC複合体に含まれるCaspase-8の限定分解を阻害することが認められた。したがってペニシリン酸はCaspase-8の自己限定分解による活性化を選択的に阻害していると思われる。ヒト肺癌腫A549細胞においてはIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインによってその誘導蛋白質の1つであるICAM-1が細胞表面に発現する。セスキテルペンに属するサントニンを出発材料として一連の関連物質(Santonin-related compound;SRC)を合成しICAM-1の発現誘導に対する構造活性相関を検討した。その結果、α-メチレン-γ-ブチロラクトン構造を持たないがA環に臭化ケトンを有するSRC2に強い阻害活性が見い出された。SRC2は細胞内蛋白質輸送や高分子合成には影響を与えず、NF-kBサブユニットの1つp65蛋白質の細胞質から核内への移行を阻害した。さらにSRC2はIkB蛋白質の分解も阻害した。以上の結果からSRC2はIL-1やTNF-αによるNK-kB活性化シグナル伝達においてIkB蛋白質分解の上流を阻害していることが示唆された。また、IL-1/TNF-αによるICAM-1の発現誘導を阻害する物質を微生物代謝産物等の天然物より探索した。その結果、一放線菌培養液中にTNF-αによるICAM-1の発現を選択的に阻害する活性を見い出した。この活性成分を精製し、その物理化学的性質を検討したところ、E73(アセトキシシクロヘキシミド)であることが判明した。E73はTNF-αによるNF-kBの核移行とIkBの分解を選択的に抑制した。
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[Publications] Norman J.Kennedy: "Caspase activation is required for T cell proliferation"Journal of Experimental Medicine. 190(12). 1891-1895 (1999)
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[Publications] Atsushi Yamada: "The fungal metabolite gliotoxin: immunosuppressive activity on CTL-mediated cytotoxicity"Immunology Letters. 71(2). 27-32 (2000)
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[Publications] Mi-Heon Lee: "In vivo Rapid reduction of alloantigen-activated CD8^+ mature cytotoxic T cells by inhibitors of acidification of intracellular organelles,prodigiosin 25-C and concanamycin B"Immunology. (印刷中).
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[Publications] Takao Kataoka: "Involvement of FK506-sensitive and insensitive granule exocytosis pathways in perforin-dependent target cell lysis mediated by a CD8^+CTL clone"Immunology Letters. (印刷中).
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[Publications] Shigeto Kawai: "Santonin-related compound 2 inhibits the expression of ICAM-l in response to IL-l stimulation by blocking the signaling pathway upstream of IkB degradation"Immunopharmacology. (印刷中).
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[Publications] Takao Kataoka: "FD-891,a structural analogue of concanamycin A that does not affect vacuolar acidification nor perforin activity,yet potently prevents CTL-mediated cytotoxicity through the blockage of conjugate formation"Immunolofy. (印刷中).
