細胞周期のON-OFFコントロールが可能な活性プレニル化合物含有リポソームの研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670123
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 保田 立二 岡山大学, 医学部, 教授 (30092357)
• Keywords: イソプレノイド / HMG-GoA還元酵素阻害剤 / コレステロール合成 / アポトーシス / リポソーム / GTP結合タンパク質Rho

Research Abstract

この研究の目的は細胞周期回転における細胞内情報伝達系たんぱく質プレニル化の意義とそのメカニズムを明らかにすることである。
コレステロール合成経路のどの中間代謝産物であるイソプレノイド化合物の役割を解析するために、HMG-CoA還元酵素阻害剤で増殖を停止させ、候補となる中間代謝産物をリポソームに含有させ、細胞内へ送り込む方法を開発した。この手法によりイソプレノイド化合物のなかでゲラニルゲレニルピロリン酸が増殖因子、ホルモン依存性の甲状腺細胞の細胞増殖のDNA合成に主要な役割を演じ、細胞周期の回転を調節していることが明らかになった。またゲラニルゲレニルピロリン酸によるsmall G proteinのRhoが修飾されることが重要であり、代表的なプレニル化される増殖反応に必須と考えられているsmall G protein Rasのファルネシル化は関係のないことが判明した。
今年度の研究成果としてはラット培養神経細胞がコレステロール合成阻害剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)の作用で細胞死を起こす実験系を用いて、アポトーシス信号における細胞内情報伝達系たんぱく質プレニル化の意義を検討した。その結果として、1)この神経細胞死にはアポとシースに関連したBax、p53遺伝子の活性化に続くタンパク質のイソプレニル化代謝経路の阻害によること、2)HMG-CoA還元酵素の作用は低分子量GTP結合タンパク質Rhoの細胞内での再分布を阻害すること、3)活性イソプレニル化合物として働くのはゲラニルゲレニルピロリン酸であり、ファルネシルピロリン酸は関与しないことが明らかになった。