2000 Fiscal Year Annual Research Report
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11670149
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹田 潔 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20309446)
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| Keywords | STAT3 / 遺伝子欠損マウス / マクロファージ / 慢性腸炎 / IL-10 / コンディショナルノックアウト |
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| Research Abstract |
STAT3をT細胞、マクロファージ、乳腺、皮膚で特異的に欠損したマウスをコンディショナル・ジーンターゲティング法により作製し、解析を行ってきた。その結果、それぞれの組織でさまざまな反応に深く関与していることが明らかになった。さらに、B細胞でSTAT3を欠失したマウスを作製したところ、このマウスでは、B細胞の分化・成熟、増殖反応は正常であった。しかし、血清中のIgを測定すると、IgM濃度は正常だがIgG1濃度が著明に減少し、さらにIgG2b,IgG3,IgAの濃度も半分程度に低下していた。このことから、STAT3はB細胞においてIgのクラススイッチあるいはIg産生細胞への最終分化に関与していることが明らかになった。
マクロファージでSTAT3を欠失するとマクロファージの異常な活性化にともない慢性腸炎を発症する。このSTAT3欠損マクロファージではSTAT1の恒常的活性化が認められたため、慢性腸炎の発症にSTAT1活性化の関与が考えられた。そこで、STAT1とSTAT3を同時に欠損したマウスを作製した。すると、STAT1/STAT3二重欠損マクロファージでは、TNF-α産生が亢進しており、このマウスはIFN-γのシグナルがブロックされているにも関わらずSTAT3単独変異マウスと同様に慢性腸炎を発症した。このことは、STAT3欠損によりIL-10によるマクロファージ不活性化の誘導がなくなると、IFN-γによるSTAT1活性化からの活性化経路と非依存性にマクロファージの活性化に至る経路が存在することを示唆している。
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[Publications] Takeda,K.: "STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses."Cytokine Growth Factor Rev.. 11. 199-207 (2000)
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[Publications] Nomura,F.: "Endotoxin tolerance in mouse peritoneal macrophages correlates with downregulation of surface Toll-like receptor 4 expression."J.Immunol.. 164. 3476-3479 (2000)
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[Publications] Yokozeki,H.: "Signal transducer and activator of transcription 6 is essential for the induction of contact hypersensitivity."J.Exp.Med.. 191. 995-1004 (2000)
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[Publications] Sansonetti,P.J.: "Caspase-1 activation of IL-1β and IL-18 are essential for Shigella flexneri induced inflammation."Immunity. 12. 581-590 (2000)
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[Publications] Hemmi,H.: "A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA."Nature. 408. 740-745 (2000)
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[Publications] Sato,S.: "Synergy and cross-tolerance between Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4-mediated signaling pathways."J.Immunol.. 165. 7096-7101 (2000)
