中枢特異的プロスタサイクリンリガンドによる神経細胞死の制御

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670155
• Research Institution: Osaka Bioscience Institute
• Principal Investigator: 佐藤 拓己 財団法人 大阪バイオサイエンス研究所, 第3研究部, 研究員 (10300831)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部・生命工学科, 教授 (90093046) ; 渡辺 恭良 財団法人 大阪バイオサイエンス研究所, 第3研究部, 研究部長 (40144399)
• Keywords: プロスタサイクリン / プロスタグランジン / 15R-TIC / アポトーシス / 神経細胞死 / 海馬 / 中隔

Research Abstract

ブロスタサイクリンは末梢組織では循環系の制御因子として知られているが、中枢では汎用される安定誘導体であるイロプロストやシカプロストが結合活性がほとんどないことなどもあり、生理的な役割が謎のままである。中枢特異的受容体を介したプロスタサイクリンの生理作用を明らかにする日的で、15R-TICなどのプロスタサイクリン安定誘導体の培養海馬ニューロンのアポトーシスに対する影響を調べた。海馬ニューロンは気相中の酸素濃度を上げて酸化ストレスを加えるか、培養液中の血清を除くと核の凝集を伴う典型的なアポトーシスが誘導される。このとき、15R-TICや15-deoxy-TICを存在させると、アポトーシスは完全に抑制された。プロスタサイクリンは部分的ではあるが有意に抑制したが、その代謝産物である6keto-PGF1αは全く影響がなかった。海馬ニューロンのアポトーシスに対するIC50は15R-TIC及び15-deoxy-TICにおいてそれぞれ、300,30nMであり、これは中枢型プロスタサイクリン受容体に対する結合活性とよく相関した。この作用は海馬ニューロンに限らず、中隔野のコリン作動性ニューロンの細胞死なども抑制し、その抑制作用は中枢特異的なプロスタサイクリン受容体の分布とほぼ一致していた。これらの結果から、プロスタサイクリンの新たな生理作用として中枢神経細胞の生存維持作用があることが示唆された。15R-TIC及び15-deoxy-TICの投与により、スナネズミにおける前脳虚血によるCA1錐体細胞の神経細胞死や、マウスの局所脳虚血による主に線条体の神経細胞死も顕著に抑制された。また15R-TICはアミロイドペプチドによる記憶障害モデルでもその障害レベルを軽減する作用があり、個体レベルでも有効な脳神経細胞保護剤であることが明らかになった。

Research Products

• [Publications] Cui Y. et al.: "Protective effects of prostaglandin I_2 analogs on ・・・"Biochem.Biophys.Res.Comm.. (1999)
• [Publications] Satoh T.et al.: "CNS-specific prostacyclin ligands as ・・・"Eur.J.Neurosci.. (1999)
• [Publications] Suzuki M.et al.: "15-deoxy-16-(m-tolyl)-17,18,19,20-tetranorisocarboacyclin as ・・・"Chem.Comm.. 307. 307-308 (1999)