1999 Fiscal Year Annual Research Report

個体老化と蛋白質アスパラギン酸翻訳後修飾

Research Project

Project/Area Number	11670157
Research Institution	Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
Principal Investigator	白澤卓二財団法人東京都老人総合研究所, 分子遺伝学部門, 室長 (80226323)
Keywords	イソアスパラギン酸 / メチル転移酵素 / ノックアウトマウス / 電顕 / 神経変性 / シナプス / 空砲変性 / 苔状線維
Research Abstract	イソアスパラギン酸を有する蛋白質の細胞内蓄積がアルツハイマー病などの神経変性疾患の病態でどのような役割を果たしているのかを明らかにする目的でイソアスパラギン酸を修復すると考えられている酵素、イソアスパラギン酸メチル転移酵素(Protein L-isoaspartyl Methyltransferase;PIMT)を欠損したモデルマウス(PIMT欠損マウス)を標的遺伝子組換え法を用いて作成した。ホモマウスはメンデルの法則に従い生まれたが、生後4週から12週の間に100%死亡した。この死亡は、てんかん発作の出現頻度と相関し、抗けいれん剤であるデパケン投与により生存曲線が約4週間延長した。これらの結果より、イソアスパラギン酸化されたタンパク質がメチル化を受けないと、脳は正常に発生するものの、その機能を維持できずにマウスは最終的には生後12週までに死亡してしまうことを明らかとした。平成11年度はPIMT欠損マウスの脳の形態異常を電子顕微鏡で観察した。その結果、海馬歯状回の顆粒細胞の軸策丘で特徴的な空砲変性像を認めた。また、DG-CA3シナプス部の前シナプス領域においてシナプス小胞の不均等分布を認めた。上記の所見は海馬顆粒細胞・苔状線維の1次変性に伴う変性所見であると推察した。これらの所見は、前年度までの電気生理学実験の結果明らかにしたDG-CA3領域における長期増強の消失に関連した形態学的異常であると考察した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Tomoda T. et al.: "A mouse serine/threonine kinase homologous to C. elegans UNC51 functions in parallel fiber formation of cerebellar granule neurous"Neuron. 24. 833-846 (1999)
[Publications] Nakano H. et al.: "Targeted disruption of traf5 gene causes defects in CD40-and CD27-mediated lymphocyte activation"Proc Natl Acad Sci USA. 96. 9803-9808 (1999)
[Publications] Yan J. et al.: "Mouse ULK2, a novel member of the UNC-51-like protein kinases : unique features of functional domains"Oncogene. 18. 5850-5859 (1999)
[Publications] Fukuda H. et al.: "Synthesis, Aggregation, and Neurotoxicity of the Alzheimer's Abetal-42 Amyloid Peptide and Its Isoasparty Isomers."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9. 953-956 (1999)
[Publications] Yamamoto A. et al.: "Deficiency in protein L-isoaspartyl methyltransferase results in a fatal progressive epilepsy"J Neurosci. 18. 2063-2074 (1998)
[Publications] Smith C. D. et al.: "Crystallization and preliminary cryogenic X-ray diffraction analyses of protein L-isoaspartyl O-methyltransferase from human fetal brain"Proteins. 28. 457-460 (1997)

1999 Fiscal Year Annual Research Report

個体老化と蛋白質アスパラギン酸翻訳後修飾

Principal Investigator

白澤 卓二 財団法人 東京都老人総合研究所, 分子遺伝学部門, 室長 (80226323)

Research Products

[Publications] Tomoda T. et al.: "A mouse serine/threonine kinase homologous to C. elegans UNC51 functions in parallel fiber formation of cerebellar granule neurous"Neuron. 24. 833-846 (1999)

[Publications] Nakano H. et al.: "Targeted disruption of traf5 gene causes defects in CD40-and CD27-mediated lymphocyte activation"Proc Natl Acad Sci USA. 96. 9803-9808 (1999)

[Publications] Yan J. et al.: "Mouse ULK2, a novel member of the UNC-51-like protein kinases : unique features of functional domains"Oncogene. 18. 5850-5859 (1999)

[Publications] Fukuda H. et al.: "Synthesis, Aggregation, and Neurotoxicity of the Alzheimer's Abetal-42 Amyloid Peptide and Its Isoasparty Isomers."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9. 953-956 (1999)

[Publications] Yamamoto A. et al.: "Deficiency in protein L-isoaspartyl methyltransferase results in a fatal progressive epilepsy"J Neurosci. 18. 2063-2074 (1998)

[Publications] Smith C. D. et al.: "Crystallization and preliminary cryogenic X-ray diffraction analyses of protein L-isoaspartyl O-methyltransferase from human fetal brain"Proteins. 28. 457-460 (1997)

白澤卓二財団法人東京都老人総合研究所, 分子遺伝学部門, 室長 (80226323)