放射線高感受性マウスを用いた放射線発がんの特性と発がん機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670233
• Research Institution: National Institute of Radiological Sciences
• Principal Investigator: 荻生 俊昭 放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, プロジェクトリーダー (40106183)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 義也 放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, サブプロジェクトリーダー (10201550) ; 石井 洋子 放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, 主任研究員 (70159672) ; 辻 秀雄 放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, チームリーダー (40163795) ; 西村 まゆみ 放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, 主任研究員
• Keywords: 放射線発ガン / C.B-17-Scidマウス / DNA損傷修復能 / DNA-PKcs / C.B-17マウス / 胸腺リンパ腫 / Notch 1 / 遺伝子変異

Research Abstract

Scidマウスに1〜3Gyの放射線を照射すると1年以内にほとんどのマウスが胸腺リンパ腫を発症して死亡した。つぎに、3Gy照射したC.B-17 Scidマウスに野生型C.B-17マウスの正常骨髄細胞を移植したところ胸腺リンパ腫の発生は完全に抑えられた。一方、非照射Scidマウスに野生型マウスの骨髄移植を行ったところ、17%に胸腺リンパ腫が発生した。この腫瘍はドナー由来と宿主由来は、ほぼ半々であった。野生型マウスでは0〜3Gyの照射でほとんど胸腺リンパ腫は発生しないことから、胸腺組織内に生存しているScidマウスの未分化段階のT細胞が腫瘍化の標的となるだけではなく、Scidマウスの胸腺環境が移植された野生型マウスの未分化T細胞の腫瘍化を促進するという可能性を示唆している、また、3Gy照射後C.B-17骨髄移植されたscidマウスでは、他の腫瘍の発生は同様処置のC.B-17群と変わらなかったことから、Scid変異による発がん高感受性は胸腺に限局するものと考えられた。
発生した胸腺リンパ腫について、遺伝子の変異を検索したところ、がん遺伝子Notch 1が高頻度にDNA再編成を起こしていた。Scidマウス胸腺リンパ腫では約半数に欠失が起き、他にレトロトランスポゾンの挿入した例も認められた。野生系統マウスでも欠失とマウス白血病ウィルスの挿入が認められた。これらの変異によるmRNAを解析したところ、欠失の場合、ゲノムDNAの欠失に対応するmRNAの欠失が、挿入の場合、挿入部の5'側と3'側のmRNAの産生が観察された。抗Notch 1抗体を用いたウェスタンブロッティングによりmRNAの異常に伴うたんぱく質の異常が観察された。これらの結果より、放射線による胸腺リンパ腫の誘発に関してNotch 1遺伝子は主要ながん遺伝子で、DNA再編成により作られた変異Notch 1たんぱく質の異常な機能により胸腺リンパ腫が発生すると考えている。

Research Products

• [Publications] Shigeru Kobayashi, et al.: "Increased sensitivity of scid heterozygous mice to ionizing radiation"International Journal of Radiation Biology. 72. 537-545 (1997)
• [Publications] Mayumi Nishimura, et al.: "Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-indticed thymic lymphomas of scid mice"Radiation Research. 151. 142-149 (1999)
• [Publications] Toshiaki Ogiu, et al.: "Absence of linkage between radiosensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat"Radiation Research. 154. 113-116 (2000)
• [Publications] Yoshiya Shimada, et al.: "Radiation-associated loss of heterozygosity at the Znfnlal (Ikaros)locus on chromosome 11 in murine thymic lymphomas"Radiation Research. 154. 293-300 (2000)
• [Publications] Yoshiya Shimada, et al.: "Characteristic association of K-ras gene mutation with loss of heterozygositv in X-ray-induced thymic lymphomas of B6C3F1 mice"International Journal of Radiation Biology. 77. 465-473 (2001)
• [Publications] Mayumi Nishimura, et al.: "Reduced sensitivity to and ras mutation spectrum of N-ethyl-N-nitrosourea-induced thymic lymphomas in adult C.B-17 Scid mice"Mutation Research. 486. 275-283 (2001)
• [Publications] Toshiaki Ogiu, et al.: "Proceedings of International Symposium on Radiation and Homeostasis"Elsevier Science, Netherlands(印刷中). (2002)