アリールハイドロカーボン受容体と造血幹細胞のシグナル・クロストークに関する研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670234
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 井上 達 国立医薬品食品衛生研究所, 安全性生物試験研究センター, センター長 (50100110)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 児玉 幸夫 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (90170274) ; 平林 容子 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (30291115)
• Keywords: アリールハイドロカーボン受容体 / 造血幹細胞 / ダイオキシン

Research Abstract

アリールハイドロカーボン受容体(AhR)を介するシグナルが、造血並びに造血前駆細胞に与える影響を当初の計画に沿って進めた。
1)AhR遺伝子欠失マウスの交配・維持(児玉・平林):ここで用いるAhR遺伝子欠失マウス(AhR-KO)は、藤井義明東北大学教授らが新規に樹立したもの(129とC57BL/6のF1のホモ欠失兄妹交配)の供与を受け、当所にて骨髄移植実験のために遺伝的背景を均一にする目的でC57BL/6への戻し交配をしながらヘテロ欠失マウスとして維持している。造血幹細胞動態解析の結果、培養性前駆細胞については、単位時間あたりの細胞回転分画が大きいものの、むしろpopulation doubling timeは遅延し、逆に脾コロニーの大きさは大きいことから、より未分化な前駆細胞での細胞回転の促進と、恒常性維持によると想定される、分化型コロニーにおける細胞回転の抑制とがあるものと考えられる。
2)AhRを介するシグナルの造血幹細胞に与える影響の解析(平林・児玉・井上):本研究者らはこれまでTRX遺伝子導入(Tg)マウスがパラコホートやベンゼンに耐性を示すことを明らかにしてきており、本研究課題であるところのAhRの造血におけるシグナル・クロストークを解析する目的でこのものにダイオキシンを投与したところ、wildに比べてその生存率が高く、白血球数の減少も寛和されるという結果を得た。この背景としては、Trx-TgマウスにTCDDを投与すると、AhRの発現が抑制されることや、WildでみられるDNA障害を反映すると考えられるCyclin G、ATM、Excision repair酵素の発現の軽度の亢進や、apoptosis抑制遺伝子Bcl-2の発現抑制など、がみられないといった、TCDDによる毒性の緩和を裏付ける結果を得ることができた。
3)造血細胞の増殖・分化制御系を用いた解析(平林・井上):本申請者らが開発したヒトIL-3受容体導入骨髄細胞由来B細胞前駆細胞系はよい反応系として予備的結果が得られていたが、これについては結論を得るに至らなかった。

Research Products

• [Publications] Hirabayashi Y. et al.: "Serial Transplantation of p53-deficient hemopoietic progenitor cells to assess their infinite growth"Experimental Biology and Medicine. (in press). (2002)
• [Publications] Yoshida K. et al.: "Cell Leukemia : p53 Deficiency-mediated Suppression of the Leukemic Differentiation in C3H/He Myeloid Leukemia"Leukemia Research. (in press). (2002)
• [Publications] Yoon BI. et al.: "Mechanism of action of benzene toxicity : cell cycle suppression in hematopoietic progenitor cells(CFU-GM)"Expt'l Hematol.. 29(3). 278-285 (2001)
• [Publications] Yoon BI. et al.: "Transgene expression of thioredoxin(trx/adf)protects against 2.3.7.8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(tcdd )-induced hematotoxicity"Arch Environ Contam Toxicol.. 41. 232-236 (2001)
• [Publications] Yoon BI. et al.: "Hemopoietic cell kinetics after intraperitoneal single injection of 2.3.7.8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)in mice"Chemosphere. 43. 819-822 (2001)
• [Publications] Sai K.et al.: "Inhibition of apoptosis by pentachlorophenol in v-myc-transfected rat liver epithelial cells : relation to down-regulation of gap junctional intercellular communication"Cancer Lett.. 173. 163-174 (2001)
• [Publications] Frith CH. et al.: "Hematopoietic System(pp.417-451)In : International Classification of Rodent Tumors : The Mouse"Ed : Mohr U.Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 474 (2001)