2000 Fiscal Year Annual Research Report
T細胞亜集団の操作による抗腫瘍免疫応答の誘導とその機構解析
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11670235
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| Research Institution | TOKYO METROPOLITAN INSTITUTE OF GERONTOLOGY |
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Principal Investigator |
清水 淳 (財)東京都老人総合研究所, 免疫病理, 研究員 (60291134)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂口 志文 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (30280770)
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| Keywords | CD25^+T細胞 / 腫瘍免疫 / アナージ |
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| Research Abstract |
1,CD25^+T細胞の除去により誘導される抗腫瘍免疫の解析
正常マウス末梢CD4^+T細胞の約10%を占めるCD25^+T細胞群は他のT細胞に対して活性化・増殖抑制能をもち、自己免疫、腫瘍免疫の抑制に関わっている。実際、正常マウス脾細胞からCD25^+T細胞群を除去すると、in vivoで抗腫瘍免疫応答が自然誘導される。またCD25^+T細胞を除去した分画(CD25^-T細胞)をin vitroで培養すると、様々な腫瘍を障害するキラー細胞が誘導される。CD25^+T細胞除去により誘導されるキラー細胞は主にNK細胞群であり、その誘導時にはCD25^-CD4^+T細胞の存在及びCD25^-CD4^+T細胞より産生されるIL-2が必須であることを明らかにした。また、ヒトリンパ球においても同様に、CD25^+T細胞を除去することにより、様々な腫瘍を障害するキラー細胞を誘導し得た。
2,CD25^+T細胞による腫瘍免疫抑制機構の解析
CD25^-T細胞は抗CD3抗体等のポリクローナルT細胞刺激に対して分裂増殖反応を示すが、一方、CD25^+T細胞は分裂増殖反応を全く示さない状態(anergy)にり、更に両者を特定の比率以上で共培養した場合、CD25^+T細胞はCD25^-T細胞の活性化を抑制する。また抗CD3抗体刺激と共にインターロイキン-2(IL-2)を共存させると、CD25^+T細胞はアナージー状態が破れ分裂増殖反応を呈するようになり、同時にCD25^-T細胞に対しても抑制的に作用し得なくなること、またこの様に一旦活性化されたCD25^+T細胞を回収し、今度は抗原提示細胞(APC)存在下、抗CD3抗体のみで刺激すると、再びCD25^+T細胞はアナージー且つ免疫抑制能を呈することを明らかにした。この特性を利用し、CD25^+T細胞株の樹立を試みたところ、実際に免疫抑制能を維持した状態の細胞株を樹立することに成功した。更にこの細胞株からT細胞クローンを樹立し、クローンレベルでその免疫抑制機構の解析を行なったところ、全てのクローンに免疫抑制能が確認された。
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[Publications] Sakaguchi,S.: "Immunologic self-tolerance maintained by T cell-mediated control of self-reactive T cells : implications for autoimmunity and tumor immunity."Res.in Immunol.. (In press). (2001)
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[Publications] Takahashi,T.: "Immunologic self-tolerance maintained by CD25^+CD4^+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4."J.Exp.Med.. 192. 303-310 (2000)
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[Publications] Kuniyasu,Y.: "Naturally anergic and suppressive CD25^+CD4^+ T cells as a functionally and phenotypically distinct immunoregulatory T cell subpopulation."Int.Immunol.. 12. 1145-1155 (2000)
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[Publications] Onizuka,S.: "Tumor rejection by in vivo administration of anti-CD25 monoclonal antibody."Cancer Res.. 59. 3128-3133 (1999)
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[Publications] Itoh,M.: "Thymus and autoimmunity : production of CD25^+CD4^+ naturally anergic and suppressive T cells as a key function of the thymus in maintaining immunologic self-tolerance."J.Immunol.. 162. 5317-5326 (1999)
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[Publications] Shimizu,J.: "Induction of tumor immunity by removing CD25^+CD4^+ T cells : a common basis between tumor immunity and autoimmunity."J.Immunol.. 163. 5211-5218 (1999)
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[Publications] Sakaguchi,S.: "Breaking immunological tolerance to tumor cells as a novel immunotherapy for cancer."Cell Therapy (Springer-Verlag, Tokyo). 11 (2000)
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[Publications] 坂口志文: "自己免疫と腫瘍免疫に共通する免疫制御機構"免疫学のニューフロンティア(南山堂). 9 (1999)
