太平洋島嶼における抗マラリア剤プログアニール代謝の遺伝的多様性に対する研究

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670254
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 金子 明 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (60169563)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 美田 敏宏 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (80318013)
• Keywords: マラリア / 熱帯熱マラリア / 三日熱マラリア / CYP2C19 / dihydrofolate reductace / サクログアニール / プログアニール / ヴァヌアツ

Research Abstract

我々は、南太平洋のマラリア流行地であるヴァヌアツにおいて、肝cytochrome P450(CYP)のisozymeであるCYP2C19に関するpoor metabolizer(PM)遺伝子型の頻度が、71%と極めて高いことが既に報告した(kaneko et al.1997Lancet)。今年度はヴァヌアツのPG治療後マラリア患者から得られたサンプルについて、CYP2C19遺伝子型とPG代謝および治療効果の関係を解析した。以下が結果の要約である。
1)PG300mg/day、3日間経口投与において治療されたP.falciparumないしP.vivax患者95名中、33名がCYP2C19遺伝子型に関してextensive metabolizer(EM),62名がPMであった。血中PG濃度は両者で同様であったが、有為なCG濃度はEMにおいてのみ検出された。EMは更に野生型遺伝子の数でヘテロとホモの2群に分けられたが、ヘテロEMのPG代謝の程度はホモEMとPMの中間であり、"gene dose effect"の存在が示唆さた。
2)PGは"prodrug"であり、人間の体内でcycloguanil(CG)に代謝されると原虫dihydrofolate reductase (DHFR)阻止薬としての抗マラリア作用が発揮されると考えられてきた。つまり、「PMのマラリア患者においてはPGが効かないだろう。」という仮説が提唱されていた。このPG治療はPfの71%およびPvの90%に有効であったが、予想に反し、この効果はPM群とEM群で同様であった。これらの結果は従来のPGに関する仮説を否定するものであり、PGに代謝産物であるCGの原虫DHFR阻止以外の抗マラリア作用があることを示唆されている。現在、新しい治療薬としてatovaquoneとPGの合剤が注目されており、我々の結果は今後のマラリア対策に重要な意義があると考えられる。
3)腹痛、吐き気等の軽度の副作用が44%の患者に観られ、この頻度は血中PG濃度に有意に相関した。

Research Products

• [Publications] Kaneko A.,et al.: "High and variable frequencies of CYP2C19 mutations:medical consequences of poor dr ug metabolism in Vanuatu and other Pacific islands"Pharmacogenetics. 9. 581-590 (1999)
• [Publications] Kaneko A.,et al.: "Proguanil sisposition and toxixity in malaria patient from Vanuatu Vanuatu with high frequencies of CYP2C19 mutations"Pharmacogenetics. 9. 317-326 (1999)
• [Publications] Kaneko A.,et al.: "Intrinsic efficacy of prpguanil against falciparum and vivax malaria independent of the metabolite cyclpquanil"J Infect Dis. 179. 974-979 (1999)
• [Publications] Kaneko A.,et al.: "Malaria epidemiology,glucose 6-phosphate dehydr ogenase deficiency and human settlement in Vanuaty Ar chipelago"Acta Trop. 70. 285-302 (1998)
• [Publications] Kaneko A.,et al.: "Improved for the simultaneous determinati on of proguanil and its metabolites by performanceliquid chromatography and solid-phase extraction of 100-μL capillary blooda samples dried on samplinga paper"J Chromatogr B. 719. 141-149 (1998)
• [Publications] Keneko A: "Malaria on islands.Human and par asite diver sities and implications for malaria control in Vanuaty [Thesis]"Stockholm:Karolinska Institute. 171 (1999)
• [Publications] 金子明 等: "改定・感染症マニュアル"東京:マイガイア. 751 (1999)