T細胞受容体シグナル伝達に関わる新たなGrb2ファミリー分子"Grf40"

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670310
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 浅尾 裕信 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (80250744)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60291267)
• Keywords: T細胞受容体情報伝達 / Grf40 / SLP76 / LAT

Research Abstract

T細胞特異的に発現する新たなGrb2ファミリー分子Grf40/Gadsを単離した。サイトカイン情報伝達に関わるアダプター分子STAMに会合する分子として我々はAMSHを遺伝子単離した。Grf40変異体を用いてGrf40がT細胞受容体(TCR)の情報伝達にとって重要な役割を担っていることを報告した(Asada,H.et al.,J.Exp.Med.,189,1383-1390)。T細胞株Jurkat細胞において、Grf40はTCR刺激依存性にLATと会合し、またTCR刺激非依存性にGrf40はC末側SH3領域を介してSLP76と会合していた。従来LATとSLP76間のアダプター分子としてGrb2が報告されているが、Grf40はGrb2より高い親和性でSLP76と会合した。TCR情報伝達に対するGrf40の影響を検討したところ、TCR刺激によるIL-2プロモーター活性は野生型Grf40により増強し、Grf40SH2領域欠失変異体により減少した。野生型Grf40による活性上昇は野生型Grb2より強いことから、Grf40がTCR情報伝達において、LATからSLP76へのアダプター分子として重要であることが示された。
Grf40のin vivoにおける機能を解析するために、Grf40SH2領域欠失変異体遺伝子導入マウスを作製した。このマウスでは胸腺細胞数が減少し、CD4-CD8-胸腺細胞数の軽度の増加が認められた。また、胸腺細胞をTCR刺激したときのSLP76、PLC_γ1、ERK1/2のリン酸化の低下が認められた(Kikuchi,K.et al.,Int.Immunol.,in press)。この結果から、in vivoにおいてもGrf40は胸腺細胞、特にPreT細胞の分化制御に関わっていることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Hirosi Asada et al.: "Grf40, A Novel Grb2 Family Member, Is Involved in T cell Signaling through Interaction with SLP-76 and LAT."J.Exp.Med.. 189. 1383-1390 (1999)
• [Publications] Nobuyuki Tanaka et al.: "Possible Involvement of a Novel STAM-associated Molecule "AMSH" in Interacellular Signal Transduction Mediated by Cytokines."J.Biol.Chem.. 274. 19129-19135 (1999)
• [Publications] Kazuhiro Endo et al.: "STAM2, a new member of the STAM family, binding to the Janus kinases."FEBS Lett.. 477. 55-61 (2000)
• [Publications] Kazu Kikuchi et al.: "Suppression of Thymic Development by the Dominant-negative Form of Gads"Int.Immunol.. (in press).
• [Publications] Mitsuhiro Yamada et al.: "Loss of Hippocampal CA3 Pyramidal Neurons in Mice Lacking STAM1"Mol.Cell.Biol.. (in press).