1999 Fiscal Year Annual Research Report
TNF-Rファミリーを介するNF-kB活性化のメカニズムの解析
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11670329
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
中野 裕康 順天堂大学, 医学部, 助手 (70276476)
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| Keywords | TRAF / TNF / CD27 / CD40 / ノックアウトマウス / NF-kB / Tax / IkB kinase |
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| Research Abstract |
1.TNF receptor-associated protein 5(TRAF5)のin vivoにおける役割を明かにするためにTRAF5ノックアウトマウスを作製した。TRAF5はこれまでの我々の研究によりTNF-Rファミリーに属するlymphotoxin-βレセプターやCD27,CD30やCD40を介するシグナル伝達分子であることが示されてきた。予想に反し、TRAF5ノックアウトマウスにおいてはリンパ節やパイエル氏板の形成にはなんら異常が認められなかった。しかしながら、T細胞におけるCD27を介する補助シグナルの障害やB細胞におけるCD40刺激による増殖反応や表面分子の発現上昇に障害が認められた。一方、予想外なことにこれらのレセプターを介するNF-kBやJNKの活性化には障害が認められなかったことにより、TRAF5はNF-kBやJNKの活性化を介さずに、レセプターを介するシグナルを伝達していることが初めて明かとなった。今後はTRAF2とTRAF5のダブルノックアウトマウスを作製し、これらTRAFファミリー分子の生体における機能をより詳細に検討していく予定である。
2.HTLV-1のコードするTaxを介するNF-kB活性化のメカニズムを検討した結果、TaxはIkB kinase(IKK)複合体の構成成分であり、それ自身キナーゼ活性を有するIKKαやIKKβとは直接会合せずに、アダプター分子であるIKKγと直接会合して、IKK複合体を活性化していることが明らかとなった。さらに種々のTax変異体を用いた結果、IKKγの会合とNF-kB活性化能は相関していることが明らかとなった。現在TaxがIKKに直接会合後、どのようなメカニズムでIKKを活性化しているかを検討中である。
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[Publications] Nakano H.: "Targeted Disruption of Traf5 gene Causes Defects in CD40- and CD27-mediated Lymphocyte Activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 9803-9808 (1999)
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[Publications] Jin,D.-Y.: "Role of Adapter Function in On coprotein mediated Activation of NF-kB HUMAN T-CELL LEUKEMIA VIRUS TYPE I Tax INTERACTS DIRECTLY WITH IkB KINASE γ."J.Biol.Chem.. 274. 17402-17405 (1999)
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[Publications] Hatakeyama S.: "Ubiquitin-dependent degradation of IkB is mediated by a novel ubiquitin ligase SCF^<FWD1>"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 96. 3859-3863 (1999)
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[Publications] Morio,T.: "Ku in the Cytoplasm Associates with CD40 in Human B Cells and Translocates into the Nucleus Following Incubation with IL-4 and Anti-CD40 mAb."Immunity. 11. 339-348 (1999)
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[Publications] Akiba,H.: "CD28-independent costimulation of T cells by OX40 ligand and CD70 on activated B cells."J.Immunol.. 162. 7058-7066 (1999)
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[Publications] Yamazaki,T.: "CAST,a novel CD3ε-binding protein transducing activation signal for interleukin-2 production in T cells."J.Biol.Chem.. 274. 1873-1880 (1999)
