炎症反応の駆動、及び抑制(終結)におけるSrcファミリー分子の特異的役割

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670442
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本田 善一郎 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (70238814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 粂 和彦 東京大学, 医学系研究科, 助手 (30251218) ; 横溝 岳彦 東京大学, 医学系研究科, 助手 (60302840)
• Keywords: Fe受容体 / Src型チロシンキナーゼ / 貧食 / raft / Lyn / Fyn / Hck / c-Src

Research Abstract

FcεRI受容体の情報を伝える責任Src型チロシンキナーゼ分子群を同定する目的で再構成実験を行った。マスト細胞のSrc型チロシンキナーゼ活性を抑制分子、膜結合型C末端Srcキナーゼで抑制し各Srcファミリー分子(活性型)の再構成で機能回復を検討した。さらに部位特異的変異、欠失分子を用いて活性に必要な分子内構造を解析した。これらの解析から、N-末端パルミチン酸付加(脂質修飾)により分子が細胞膜のraft(コレステロール、糖脂質、スフィインゴ脂質に富んだ難溶性の細胞膜ドメイン)に集積することが最初の反応である受容体のチロシンリン酸化に必須であることが判明した。
この構造要求性から、FcεRIの活性化を媒介するキナーゼは、Lyn,Fyn,Hck,等に限られ、c-Srcは反応に関与できない。さらに、情報を安定して下流に伝えるためにSH2ドメインが使われる。SH3ドメインはFc受容体機能には必須でない。同様の解析をFcγRIIIA受容体の媒介する貪食機能についても行い、同様のSrcファミリー分子の特異性、構造要求性を解明した。

Research Products

• [Publications] Z.Honda 他: "Sequential Requirement of N-terminal palmitoylation site and SH_2 domain for the initiaton and ‥‥"Molecular and Celluler Biology. 20・5. 1759-1771 (2000)
• [Publications] T.Suzuki, Z.Honda 他: "Differential Involvement of Src famly Knases in Fc_γ receptor mediated pregocytosis"Journal of Immunology. (in press). (2000)