細胞外アデノシンとその細胞表面受容体を介した慢性関節リウマチの治療法開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670447
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 小柴 賢洋 神戸大学, 医学部, 講師 (70301827)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 熊谷 俊一 神戸大学, 医学部, 教授 (00153346)
• Keywords: 慢性関節リウマチ / 滑膜細胞 / 治療 / 細胞外アデノシン / アデノシントランスポーター / アポトーシス / アジュバント関節炎 / カスパーゼ

Research Abstract

1.細胞外アデノシンアナログによる開節リウマチ(RA)患者滑膜細胞のアポートシスの分子機構の解明:アデノシンデアミナーゼ(ADA)抵抗性のアデノシン(Ado)アナログである2-CADOを用いて検討したところ,中〜高濃度でアポトーシスが誘導され,これはNBMPR感受性アデノシントランスポーターの阻害により抑制されたがアデノシン受容体(AdoR)の選択的アンタゴニストによっては抑制されなかった。また,我々は2-CADOはA_<2B>AdoRを介してcAMPを増加させることを昨年明らかにしたが,細胞透過性のcAMPアナログあるいはADA阻害薬存在下でのAdoによっても細胞死はみられなかった。一方カスパーゼ阻害薬によりこのアポトーシスは抑制された。すなわち「細胞内に取り込まれた2-CADOがカスパーゼを活性化し滑膜細胞のアポトーシスを誘導する」という分子機構が明らかになった。今後,細胞内Ado代謝酵素(Adoキナーゼなど)の阻害薬を用いてさらに詳細な解析を行う予定である。
2.実験関節炎モデルにおけるアデノシントランスポーター阻害薬の治療効果の検討:上記の結果を踏まえ,NBMPR感受性アデノシントランスポーターの阻害薬NBTの抗リウマチ効果をラット・アジュバント関節炎モデルにおいて検討した。対照薬としてMTXを用い,関節炎発症直後より全身投与(腹腔内投与)したところ,MTXと同程度の関節炎抑制効果を示した。これは関節局所でのAdo取り込み阻害による細胞外Ado上昇による効果の可能性が考えられ,細胞外MTXが関節局所の細胞外Ado上昇により抗リウマチ効果を発揮するとする従来の報告に矛盾しない。今後,NBTの副作用や局所投与による効果の検討を追加する予定である。

Research Products

• [Publications] 小柴賢洋: "アデノシンの炎症制御作用"臨床免疫. (印刷中). (2001)
• [Publications] Kumagai S, et al.: "Autoantigens and autoantibodies : Diagnostic tools and clues to understanding autoimmunity"Edited by Conrad K,Humbel RL,Meurer M,Shoenfeld Y and Tan EM (Pabst Science Publishers, Berlin). 762 (2000)
• [Publications] Hayashi N, et al.: "Autoantigens and autoantibodies : Diagnostic tools and clues to understanding autoimmunity"Edited by Conrad K,Humbel RL,Meurer M,Shoenfeld Y and Tan EM (Pabst Science Publishers, Berlin). 762 (2000)