Gunn ratを用いた体質性黄疸に対する遺伝子治療モデルの構築

1999 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 11670491
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 井本 一郎 三重大学, 医学部, 助教授 (90176511)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉置 繁憲 三重大学, 医学部・附属病院, 助手 (80260602) ; 足立 幸彦 三重大学, 医学部, 教授 (50111026)
• Keywords: Crigler-Najjar症候群 / 遺伝子治療

Research Abstract

Crigler-Najjar症候群I型は、家族性に高度の高間接ビリルビン血症を来たし、常染色体劣性遺伝をする予後不良の遺伝性疾患である。原因としてビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素(BUGT)遺伝子(UGT1A1)のホモ接合体での異常により肝細胞のBUGT活性が欠如するためと考えられている。一方BUGT活性が数%保たれているCrigler-Najjar症候群II型は大部分が正常に発育し予後良好であることから、Crigler-Najjar症候群I型の遺伝子治療においては必ずしもBUGT活性を正常まであげる必要はなく、遺伝子導入効率よりも導入の簡便さ、安全性が重要であると考えた。我々は、マウスの肝臓にC型肝炎ウイルスの構造蛋白の発現ベクターをelectroporaiton法を用いて導入し、16週以上の長期間にわたって構造蛋白の発現が持続する遺伝子導入モデルを作製した(投稿中)。また、筋肉内にも同様に遺伝子導入し、electroporationをおこなった部位に効率的に蛋白が発現することを確認した(投稿中)。肝臓内、筋肉内ともに遺伝子導入部位の損傷は軽度で、ほぼ100%の生存率であった。そこで、ヒトUGT1A1遺伝子を組み込んだ発現ベクターをマウスの筋肉内に導入し、筋肉内のBUGT活性を薄層クロマトグラフィーを用いて確認した。現在、Gunn ratを用いて肝臓内あるいは筋肉内にヒトUGT1A1遺伝子を組み込んだ発現ベクターを導入し減黄効果を検討している。