2000 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞癌における腫瘍血管新生メカニズムの解明-Flt-1の細胞内情報伝達機構を中心として-
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11670498
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
伊藤 信之 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30273668)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
乾 由明 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294067)
田村 信司 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30243223)
河田 純男 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90183285)
木曽 真一 大阪大学, 医学系研究科, 助手
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| Keywords | 血管新生 / Flt-1 / Grap / signal transduction / 血管内皮細胞 / 肝細胞癌 |
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| Research Abstract |
私共はこれまで、VEGF受容体-1(Flt-1)のチロシンリン酸化部位を同定するとともに、同部位にPLC-g,SHP-2,Grb2,Crk,Nckがチロシンリン酸化依存性に結合することを示してきた。そして、Tyr1213およびTry1333をphenylalaninに置換したmutant受容体を発現させた血管内皮細胞を用い、この部位のチロシンリン酸化が、内皮細胞の増殖に必須であることを明らかにしてきた。また、もう一つの受容体であるKDRと共発現させることにより、VEGF刺激に対する反応性が更に亢進することを報告してきた。
一方、Tyr1213にチロシンリン酸化依存性に結合する27kDaの蛋白を見出し、cloningの結果マウスのGrap(Grb2-related adaptor protein)であることを明らかにしてきた。Grapは本来、hematopoietic cellで発現しており、c-kitのsignal伝達に関与していることが知られている。しかし、私共の研究では、検討した全ての血管内皮細胞においてもGrapが発現していることが明らかとなり、Flt-1のsignal伝達にも関与していることが示唆されている。更に、GrapのSH3 domainがc-CblやSos-1と結合することを見出し、現在その詳細を検討中である。
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[Publications] K.Huang,N.Ito, et al.: "Signaling properties of VEGF receptor-1 and -2 homo-and heterodimers"The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. (in press). (2001)
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[Publications] T.Kitada,S.Kawata, et al.: "The addition of bisecting N-acetylglucosamine residues to E-cadherin down-regulate the tyrosine phosphorylation of β-catenin"Journal of Biological Chemistry. 276. 475-480 (2001)
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[Publications] A.Saeki,N.Ito, et al.: "Lack of frameshift mutations at coding mononucleotide repeats in hepatocellular carcinoma in Japan."Cancer. 88. 1025-1029 (2000)
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[Publications] N.Ito, et al.: "Dual effects of heparin on VEGF binding to VEGF receptor-1 and transduction of biological responses."Angiogenesis. 3. 159-166 (1999)
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[Publications] J.H.Qi,N.Ito, et al.: "Tyrosine phosphatase SHP-2 is involved in regulation of platelet-derived growth factor-induced migration"Journal of Biological Chemistry. 274. 14455-14463 (1999)
