2001 Fiscal Year Annual Research Report
抗原提示、末梢トレランス修飾DR4Tgマウスモデルを用いたAIHの免疫病態解析
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11670536
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
銭谷 幹男 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (70138767)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 宏樹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (80256403)
渡辺 文時 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (90231711)
相澤 良夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90147273)
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| Keywords | 自己免疫性肝炎 / 融合樹状細胞 / IL-12 / 肝内T細胞浸潤 |
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| Research Abstract |
本研究の目的はヒトHLAトランスジェニックマウスに免疫学的修飾を加えヒト自己免疫性肝炎(AIH)により類似したマウスAIHモデルを作製し、それを用いてAIHの発症、進展に関与する免疫病態を解析することである。今年度は最終年度にあたり、CD25ノックアウトマウス(CD25 KO)にHLA-DR 4(DRB1^*0401)遺伝子を導入したCD25KO/DR 4 Tgマウスを作製、その系への肝細胞融合樹状細胞の移入によるAIHモデル作製を試みた。
§CD25KO/DR 4 Tgマウスの作製
Willerfordらが作製したCD25KOマウス(Immunity3:521,1995)の受精卵に平成11年度1)-(1)に記載した方法により、HLA-DRB1^*0401遺伝子を導入、CD25KO/DR 4 Tgマウスの作製を試みたが、残念ながら目的とするトランスジェニックマウスの作製が出来なかった。
§樹状細胞・肝癌細胞融合細胞移入による肝細胞障害誘導機序の解析
上記のTgモデルの作製が不成功に終わったため、11年度に作製した樹状細胞と高分化型肝癌細胞との融合細胞移入によるAIHモデルの肝細胞障害機序について解析を加えた。
その結果、融合細胞投与により自己肝細胞を認識しin vitroで肝細胞障害を示す自己反応性CD8陽性CTLが誘導されるがそれだけでは肝炎は起こらず、IL-12の投与によるCTLの肝内浸潤誘導が肝炎の惹起に必要であることが示された。IL-12投与により肝内の類洞内皮細胞上のICAM-1発現上昇、肝内mip-1遺伝子発現量の上昇が認められることから、ヒトAIHにおいても自己反応性T細胞の活性化、IL-12等のサイトカインによる活性化T細胞の肝内浸潤誘導、という2段階機序が必要であることが示された。
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